Survivinを標的とした活性型Flt3陽性造血腫瘍に対する新たな治療戦略開発

2010 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20390298
• Research Institution: Shimane University
• Principal Investigator: 福田 誠司 島根大学, 医学部, 准教授 (30273147)
• Keywords: Survivin / AML / 造血

Research Abstract

本研究の目標はITD-Flt3陽性急性骨髄性白血病(AML)細胞の異常増殖に関わるSurvivin機能を明らかにし、正常造血幹細胞(HSC)とは異なるSurvivin下流のシグナル分子を同定することである。これらを基に、副作用が少ない選択的分子標的療法を開発する。以下の3点を明らかにした。
1.ITD-Flt3により異常増殖する造血前駆細胞内で、Survivinの下流分子を同定した。これらをヒトAMLの幹細胞で発現異常を示す分子群と比較したところ、137個の分子を見いだした。すなわち、これらはHSCと比べて白血病幹細胞で発現異常が見られ、同時にSurvivinの下流に存在する分子であると推測される。したがって、これらは白血病幹細胞で特異的にSurvivinの下流に存在する分子である可能性がある。これらを機能的に分類するとEGFRシグナルの分子群が有意に多かった。これは、最近報告されているEGFRの抑制によるAMLの治療に対する有効性と一致する。
2.ITD-Flt3の下流に存在するSurvivinは、正常造血前駆細胞ではp21^<CDKN1>(p21)依存性、非依存性に機能を発揮する。そこで、ITD-Flt3の異常増殖におけるp21機能を解析した。ITD-Flt3によりSurvivin同様にP21の発現は上昇したが、p21欠損マウス骨髄を用いたITD-Flt3による異常増殖は更に増大した。すなわち、Survivinと異なり、p21は異常増殖に対して抑制的であった。
3.Survivin欠損マウスのHSCは正常マウスHSCに比べて増殖機能が損傷される。HSC特異的な転写因子Evi-1発現はSurvivin欠損により減少した。Evi-1をSurvivinの欠損HSCに強制発現するとHSC機能は部分的に回復した。すなわち、SurvivinはEvi-1を介してHSC増殖を制御する。

Research Products

• [Journal Article] Survivin selectively modulates genes deregulated in human leukemia stem cells. (2011)
  • Author(s): Fukuda S, Abe M, Onishi C, Taketani T, Purevsuren J, Yamaguchi S, Conway EM, Pelus LM.
  • Journal Title: Journal of Oncology Volume: (In press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The Human Immunodeficiency Virus Protease Inhibitor Ritonavir Inhibits Lung Cancer Cells, in Part, by Inhibition of Survivin. (2011)
  • Author(s): Srirangam A, Milani M, Mitra R, Guo Z, Rodriguez M, Kathuria H, Fukuda S, Rizzardi A, Schmechel S, Skalnik DG, Pelus LM, Potter DA
  • Journal Title: Journal of Thoracic Oncology Volume: (In press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] High frequencies of simultaneous FLT3-ITD, WT1 and KIT mutations in hematological malignancies with NUP98-fusion genes. (2010)
  • Author(s): Taketani T, Taki T, Nakamura T, Kobayashi Y, Ito E, Fukuda S, Yamaguchi S, Hayashi Y
  • Journal Title: Leukemia Volume: 24巻 Pages: 1975-1977
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Survivin modulates genes with divergent functions that connect through an extensive network and regulates proliferation of hematopoietic stem cells through Evi-1 (2010)
  • Author(s): Seiji Fukuda, Pratibha Singh, Jonathan Hoggatt, Jennifer M. Speth, Mariko Abe, Edward M. Conway, John D.Crispino, Giuseppina Nucifora, Seiji Yamaguchi Louis M.Pelus
  • Organizer: 52^<nd> annual meeting for the American Society of Hematology
  • Place of Presentation: Orange Country Convention Center, Orlando, FL, USA
  • Year and Date: 2010-12-07
• [Presentation] Wild-type Flt3 and Internal Tandem Duplication of Flt3 switch p21^<WAF1/CDKN1> function that inversely regulates proliferation of mouse hematopoietic progenitor cells (2010)
  • Author(s): Mariko Abe, Louis M.Pelus, Pratibha Singh, Seiji Yamaguchi, Takeshi Taketani, Seiji Fukuda
  • Organizer: 52^<nd> annual meeting for the American Society of Hematology
  • Place of Presentation: Orange Country Convention Center, Orlando, FL, USA
  • Year and Date: 2010-12-07
• [Remarks]
  • URL: http://www.med.shimane-u.ac.jp/pediatrics/2-3/2-3.html