胎生期における疾患原因の作用と小児造血器疾患

2010 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20390302
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: 水谷 修紀 東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 教授 (60126175)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 高木 正稔 東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 講師(昇任) (10406267)
• Keywords: ATM / BCR/ABL1 / CML / γδT細胞 / LOH

Research Abstract

胎生期の発がん要因として遺伝因子の関与は無視できない。最終年度は高発がん性を呈する常染色体劣性遺伝疾患毛細血管拡張性小脳運動失調症(AT)に注目した。AT患者の約1割はリンパ性腫瘍になることが知られており、Atm遺伝子のノックアウトホモ接合体マウス(Atm-/-マウス)は高頻度にT細胞性リンパ腫を発症して死に至ることから、ArMはリンパ性腫瘍の発症において重要な役割を担っていると考えられている。ATM遺伝子異常のヘテロ保因者は2-3万人に一人とされる。マウスモデルを用いてリンパ性腫瘍易罹患性の解析を行った。Atm遺伝子のノックアウトヘテロ接合体マウス(Atm+/-マウス)を用いた実験系では、リンパ性腫瘍との関連性を示唆する報告が未だになされていない。今回我々は慢性骨髄性白血病のモデルマウスであるBCR-ABL1(p210)トランスジェニックマウス(BCRABLTg/-)とAtm+/-マウスを交配させ、Atm+/+BCR-ABLTg/-およびAtm+/-BCRABLTg/-を作製し、腫瘍発症能を比較検討した。その結果、CMLの急性転化を想起させるようなT細胞性リンパ腫の発症が、Atm+/-の遺伝的背景によって加速・悪化することが判明した。FACS解析の結果、その腫瘍の免疫学的特徴はγδ+CD3+であり、CD4/CD8ダブルネガティブであった。
本研究成果はBCR-ABL1による発がん過程においてATM遺伝子のハプロ不全が腫瘍感受性を修飾する可能性があることを示唆するものであり、腫瘍感受性決定における遺伝的背景研究のモデルとして注目すべき知見と考えられる。

Research Products

• [Journal Article] ARF suppresses tumor angiogenesis through translational control of VEGFA mRNA. (2010)
  • Author(s): Kawagishi H, Tagaki M, Mizutani S, etal.
  • Journal Title: Cancer Res Volume: 70 Pages: 4749-4758
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Autoimmune lymphoproliferative syndrome-like disease with somatic KRAS mutation. (2010)
  • Author(s): Takagi M, Mizutani S, et al.
  • Journal Title: Blood Volume: 117 Pages: 2887-2890
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] ATM modulates the loading of recombination proteins onto a chromosomal translocation breakpoint hotspot. (2010)
  • Author(s): Sun J, Mizutani S, et al.
  • Journal Title: PLoS One. Volume: 5 Pages: 13554
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Attenuation of p53 accumulation after irradiation in cells with C465T polymorphism. (2010)
  • Author(s): Sato M, Takagi M, Mizutani S.
  • Journal Title: J Med Dent Sci. Volume: 57 Pages: 139-145
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Autopsy study of cerebellar degeneration in siblings with ataxia-telangiectasia-like disorder. (2010)
  • Author(s): Oba D, Hayashi M, Minamitani M, Hamano S, Uchisaka N, Kikuchi A, Kishimoto H, Takagi M, Morio T, Mizutani S.
  • Journal Title: Acta Neuropathol. Volume: 119 Pages: 513-520
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Pharmacokinetic monitoring is still required for intravenous busulfan in SCT for small children International (2010)
  • Author(s): Nagasawa M, Noriko Mitsuiki, Toshiaki Ono, Masatoshi Takagi, Hiromi Oda, Masato Yasuhara, Shuki Mizutani
  • Journal Title: Journal of Hematology Volume: 91 Pages: 728-730
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Pharmacokinetic monitoring is still required for intravenous busulfan in SCT for small children. (2010)
  • Author(s): Nagasawa M, Mitsuiki N, Ono T, Takagi M, Oda H, Yasuhara M, Mizutani S.
  • Journal Title: Int JHematol. Volume: 91 Pages: 728-30.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] T ranscription-dependent activation of ataxia telangiectasia-mutated prevents DNA-dependent protein kinase-mediated cell death in response to topoisomerase Ipoison. (2010)
  • Author(s): Sakasai R, Teraoka H, Takagi M, Tibbetts RS.
  • Journal Title: JBiol Chem. Volume: 285 Pages: 15201-15208
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] DNA lesions induced by replication stress trigger mitotic aberration and tetraploidy development. (2010)
  • Author(s): Ichijima Y, Yoshioka K, Yoshioka Y, Shinohe K, Fujimori H, Unno J, Takagi M, Goto H, Inagaki M, Mizutani S, Teraoka H.
  • Journal Title: PLoS One. Volume: 5 Pages: 8821
• [Journal Article] Autoimmune phenomena in Noonan syndrome; a possible link with RALD. (2010)
  • Author(s): Mizutani S, Takagi M.
  • Journal Title: Blood. Volume: (e-letter)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 小児白血病の発生要因一環境と遺伝をめぐる研究の進歩一 (2010)
  • Author(s): 水谷修紀
  • Journal Title: 小児科臨床 Volume: 63 Pages: 7-14
• [Journal Article] 小児白血病の発生要因をめぐる研究の進歩一「究極の原因は何か」をめぐる諸問題一 (2010)
  • Author(s): 水谷修紀
  • Journal Title: 東京都医師会雑誌 Volume: 63 Pages: 11-15
• [Journal Article] 急性リンパ性白血病の治療後に皮膚限局型ランゲルハンス組織球症を発症した1例 (2010)
  • Author(s): 満生紀子, 梶原道子, 長澤正之, 森尾友宏, 水谷修紀
  • Journal Title: 日本小児血液学会雑誌 Volume: 24 Pages: 93-96
• [Presentation] KRAS変異自己免疫性リンパ球増殖症候群 (2010)
  • Author(s): 高木正稔, 篠田邦大, 満生紀子, 朴今花, 高木真理, 松田和之, 村松秀城, 土居崎小夜子, 長澤正之, 森尾友宏, 小池健一, 小島勢二, 高尾明, 水谷修紀
  • Organizer: 第52回日本小児血液学会・第26回日本小児がん学会総会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 20101217-20101219
• [Presentation] 4人の悪性リンパ腫の家族歴を有する小児濾胞性リンパ腫の1例 (2010)
  • Author(s): 森真理, 篠田邦大, 西澤茉莉, 横山能文, 門井絵美, 大西沙織理, 高木正稔, 高尾明
  • Organizer: 第52回日本小児血液学会・第26回日本小児がん学会総会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 20101217-20101219
• [Presentation] T細胞リンパ腫とAtmハプロ不全～BCRABLトランスジェニックマウスを用いた解析～ (2010)
  • Author(s): 佐藤正樹, 高木正稔, 朴今花, 本田博章, 安田章夫, 水谷修紀
  • Organizer: 第52回日本小児血液学会・第26回日本小児がん学会総会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 20101217-20101219
• [Presentation] 寛解導入療法中にクモ膜化出血を起こした急性リンパ球性白血病の1例 (2010)
  • Author(s): 小野敏明, 大川哲平, 遠藤明史, 富澤大輔, 高木正稔, 梶原道子, 武川麻紀, 前原健寿, 長澤正之, 森尾友宏, 水谷修紀
  • Organizer: 第52回日本小児血液学会・第26回日本小児がん学会総会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 20101217-20101219
• [Presentation] 造血幹細胞移植における「新規DIC・微小血管障害の臨床スコア」作成とその有効性・有用性の後方視的検討 (2010)
  • Author(s): 長澤正之, 大川哲平, 遠藤明史, 満生紀子, 青木由貴, 小野敏明, 磯田健志, 富澤大輔, 高木正稔, 梶原道子, 水谷修紀
  • Organizer: 第52回日本小児血液学会・第26回日本小児がん学会総会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 20101217-20101219
• [Presentation] 2歳時に急性巨核芽球性白血病を発症後、6年後B前駆細胞型急性リンパ性白血病を発症したダウン症女児例 (2010)
  • Author(s): 遠藤明史, 大川哲平, 小野敏明, 磯田健志, 富澤大輔, 高木正稔, 長澤正之, 森尾友宏, 水谷修紀, 梶原道子
  • Organizer: 第52回日本小児血液学会・第26回日本小児がん学会総会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 20101217-20101219
• [Presentation] シクロスポリン1日3回投与で血中濃度を維持した急性リンパ性白血病の1例 (2010)
  • Author(s): 大川哲平, 遠藤明史, 小野敏明, 富澤大輔, 高木正稔, 梶原道子, 長澤正之, 森尾友宏, 水谷修紀
  • Organizer: 第52回日本小児血液学会・第26回日本小児がん学会総会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 20101217-20101219
• [Presentation] Early phase administration of hematopoietic stem cell transplantation to prevent early relapse for infants with acute lymphoblastic leukemia and MLL gene rearrangement ; areport from the Japanese Pediatric Leukemia/Lymphoma Study Group (JPLSG) trialMLL03. (2010)
  • Author(s): Koh K, Tomizawa D, Moriya Saito A, Watanabe T, Ogawa A, Sato T, Hirayama M, Takahashi Y, Saikawa Y, Miyamura T, Kato K, Sugita K, Sato T, Taki T, Mizutani S, Tsurusawa M, Horibe K, Ishii E.
  • Organizer: 52nd Annual Meeting of the American Society of Hematology
  • Place of Presentation: Orlando, USA
  • Year and Date: 20101200
• [Presentation] In vivo study of human MLL-rearranged acute lymphoblastic leukemia. (2010)
  • Author(s): Yuki Aoki, Yoriko Saito, NahokoSuzuki, Akiko Sone, Mariko Tomizawa, Yuho Najima, Shinsuke Takagi, Satoshi Tanaka, Leonard D.Shultz, Shuki Mizutani, Fumihiko Ishikawa.
  • Organizer: Noyori Summer School.
  • Place of Presentation: Aioi
  • Year and Date: 20100900
• [Presentation] PP-102-32-Impaired CD4 and CD8 Effector Function and Decreased Memory T-cell Populations in ICOS-deficient Patients. (2010)
  • Author(s): Morio T, Terada N, Nanki T, Miyasaka N, Kobata T, Matsumoto K, Azuma M, Mizutani S.
  • Organizer: 14th International Congress of Immunology 2010.
  • Place of Presentation: Kobe in Japan.
  • Year and Date: 20100800
• [Presentation] PP-059-37-Functional analysis of Fas-mediated activation signaling pathways in Tcells. (2010)
  • Author(s): Shin M J, Shim J, Lee J, Chae W, LeeH, Morio T, Park J H, Chang E, Lee S.
  • Organizer: 14th International Congress of Immunology 2010.
  • Place of Presentation: Kobe in Japan.
  • Year and Date: 20100800
• [Presentation] WS/PP-034-04-Btk controls ROS production and apoptosis in human neutrophil. (2010)
  • Author(s): Honda F, Ikeda Y, Takahashi I N, Lee S, Mizutani S, Morio T.
  • Organizer: 14th International Congress of Immunology 2010
  • Place of Presentation: Kobe in Japan.
  • Year and Date: 20100800
• [Presentation] KRAS変異を持つALPS様疾患の1例-is there any sequentiality between ALPS andJMML?- (2010)
  • Author(s): 高木正稔, 満生紀子, 遠藤明史, 小野敏明, 梶原道子, 長澤正之, 森尾友宏, 水谷修紀, 小池健一
  • Organizer: 第17回小児再生不良性貧血治療研究会 第15回小児MDS治療研究会
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Year and Date: 20100529-20100530
• [Presentation] 日本における先天性免疫不全症に対する膀帯血移植成績 (2010)
  • Author(s): 森尾友宏, 富澤大輔, 梶原道子, 水谷修紀, 熱田由子, 加藤剛二, 原寿郎, 加藤俊一
  • Organizer: 第113回日本小児科学会学術集会
  • Place of Presentation: 盛岡
  • Year and Date: 20100423-20100425
• [Presentation] リンパ節腫脹、肝脾腫、自己抗体を産生し、KRAS体細胞変異をみとめた乳児例 (2010)
  • Author(s): 満生紀子, 高木正稔, 遠藤明史, 小野敏明, 梶原道子, 長澤正之, 森尾友宏, 水谷修紀
  • Organizer: 第113回日本小児科学会学術集会
  • Place of Presentation: 盛岡
  • Year and Date: 20100423-20100425
• [Presentation] ATM regulates adiopocyte differentiation. (2010)
  • Author(s): Masatoshi Takagi, Hatsume Uno, Masataka Sugimoto, Akio Yasuda, Shuki Mizutani.
  • Organizer: ATW2010
  • Place of Presentation: USA.Los Angels.
  • Year and Date: 20100411-20100414
• [Presentation] 造血幹細胞移植における新規「DIC・微小血管障害の臨床スコア」作成とその有効性・有用性の後方視的検討 (2010)
  • Author(s): 長澤正之, 大川哲平, 遠藤明史, 満生紀子, 青木由貴, 小野敏明, 磯田健志, 富澤大輔, 高木正稔, 梶原道子, 森尾友宏, 水谷修紀
  • Organizer: 第52回日本小児血液学会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 2010-12-18
• [Presentation] Immunologically sflent cancer clone transmission from mother to offspring (2010)
  • Author(s): 磯田健志
  • Organizer: プレナリーセッション日本小児血液学会賞授賞口演 第52回日本小児血液学会総会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 2010-12-17
• [Presentation] ATM regulate adipocyte differentiation. (2010)
  • Author(s): 烏野初萌, 高木正稔, 杉本昌隆, 安田章夫, 水谷修紀
  • Organizer: 第33回分子生物学会年会第83回日本生化学会大会合同大会
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 2010-12-09
• [Presentation] ATM regulates cell differentiation. (2010)
  • Author(s): Masatoshi Takagi, Hatsume Uno, Takeshi Isoda, Masataka Sugimoto, Akio Yasuda, Shuki Mizutani.
  • Organizer: 第33回分子生物学会年会第83回日本生化学会大会合同大会ワークショップ
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 2010-12-09
• [Presentation] 非定型抗酸菌と結核菌群による播種性全身感染症を呈した外胚葉形成不全免疫不全症候群の1例 (2010)
  • Author(s): 大川哲平, 遠藤明史, 小野敏明, 富澤大輔, 高木正稔, 梶原道子, 長澤正之, 森尾友宏, 水谷修紀
  • Organizer: 第42回日本小児感染症学会
  • Place of Presentation: 仙台
  • Year and Date: 2010-11-27
• [Presentation] 診断時よりBCG感染によると思われる全身性の紅斑を認め、移植後発熱が遷延したX連鎖性重症複合免疫不全症の2例 (2010)
  • Author(s): 小野敏明, 大川哲平, 遠藤明史, 満生紀子, 富澤大輔, 今井雅子, 高木正稔, 梶原道子, 長澤正之, 森尾友宏, 水谷修紀
  • Organizer: 第42回日本小児感染症学会
  • Place of Presentation: 仙台
  • Year and Date: 2010-11-27
• [Presentation] 乳児MLL再構成陽性ALLの階層性の解析 (2010)
  • Author(s): 青木由貴, 石川文彦, 水谷修紀
  • Organizer: 厚生労働省がん研究開発費班会議(主任研究者水谷修紀)
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Year and Date: 2010-11-12
• [Presentation] RAS associated ALPS like disease. (2010)
  • Author(s): 高木正稔
  • Organizer: 関東甲越免疫不全症研究会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2010-10-23
• [Presentation] 応答機構と白血病 (2010)
  • Author(s): 高木正稔
  • Organizer: 第53回日本放射線影響学会大会シンポジウム
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2010-10-20
• [Presentation] 造血幹細胞移植後の生着前凝固異常に対してリコンビナント・トロンボモジュリンを使用した3例 (2010)
  • Author(s): 足洗美穂, 大川哲平, 遠藤明史, 満生紀子, 青木由貴, 小野敏明, 磯田健志, 富澤大輔, 高木正稔, 梶原道子, 長澤正之, 森尾友宏, 水谷修紀
  • Organizer: 第16回小児H-SCT研究会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2010-10-08
• [Presentation] 造血幹細胞移植後の生着前凝固障害に対してリコンビナント・トロンボモジュリンを使用した3例 (2010)
  • Author(s): 大川哲平, 遠藤明史, 満生紀子, 青木由貴, 小野敏明, 磯田健志, 富澤大輔, 高木正稔, 梶原道子, 長澤正之, 森尾友宏, 水谷修紀
  • Organizer: 第16回小児H-SCT研究会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2010-10-08
• [Presentation] 緑膿菌菌血症および深在性真菌感染症に対して顆粒球輸血を行ったFanconi貧血の1例 (2010)
  • Author(s): 堀越愛那, 小野敏明, 富澤大輔, 梶原道子, 長澤正之, 高木正稔, 森尾友宏, 水谷修紀
  • Organizer: 第12回小児医療セミナー
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2010-09-18
• [Presentation] RICによる非血縁者間骨髄移植を行った先天性角化異常症の臨床経過 (2010)
  • Author(s): 大川哲平, 満生紀子, 遠藤明史, 小野敏明, 磯田健志, 富澤大輔, 高木正稔梶原道子, 長澤正之, 森尾友宏, 水谷修紀
  • Organizer: 第7回JPLSG研究会
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Year and Date: 2010-06-20
• [Presentation] MYH9-ALK : Anaplastic large cell lymphomaにおける稀なALK融合遺伝子の同定 (2010)
  • Author(s): 津山直子, 冨樫由紀, 倉田盛人, 波多野郷子, 青木由貴, 小野敏明, 磯田健志, 高木正稔, 水谷修紀, 北川昌伸, 竹内賢吾
  • Organizer: 第50回日本リンパ網内系学会総会
  • Place of Presentation: 新潟
  • Year and Date: 2010-06-18
• [Presentation] 母体から子へ白血病細胞が移行した機序の解明 (2010)
  • Author(s): 磯田健志, 満生紀子, 青木由貴, 富澤大輔, 高木正稔, 長澤正之, 森尾友宏, 落合央, 滝智彦, 佐治博夫, 水谷修紀
  • Organizer: 東京医科歯科大学医師会賞授賞口演
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2010-06-16
• [Presentation] 2歳時に急性巨核芽球性白血病を発症後、6年後にB前駆細胞型急性リンパ性白血病を発症したダウン症候群の1例 (2010)
  • Author(s): 秋山めぐみ, 遠藤明史, 富澤大輔, 大川哲平, 高木正稔, 小野敏明, 長澤正之, 森尾友宏, 水谷修紀, 梶原道子
  • Organizer: 第575回日本小児科学会東京都地方会
  • Place of Presentation: 東京医科歯科大学
  • Year and Date: 2010-06-12
• [Presentation] 2歳時に急性巨核芽球性白血病を発症後、6年後にB前駆細胞型急性リンパ性白血病を発症したダウン症候群の1例 (2010)
  • Author(s): 遠藤明史, 富澤大輔, 大川哲平, 小野敏明, 高木正稔, 梶原道子, 長澤正之, 森尾友宏, 水谷修紀
  • Organizer: 日本小児科学会東京都地方会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2010-06-12
• [Presentation] たかがこども, されどこども-発がん研究をめぐる環境, 遺伝胎児の視点- (2010)
  • Author(s): 水谷修紀
  • Organizer: ソニー(株)本社にて講演
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2010-06-11
• [Presentation] 母体から子へ白血病細胞が移行した機序の解明 (2010)
  • Author(s): 磯田健志, 満生紀子, 青木由貴, 富澤大輔, 高木正稔, 長澤正之, 森尾友宏, 落合央, 滝智彦, 佐治博夫, 水谷修紀
  • Organizer: 東京医科歯科大学小児科同窓会口演
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2010-06-05
• [Presentation] リンパ節腫脹、肝脾腫、自己抗体を産生し、KRAS体細胞変異をみとめた乳児例 (2010)
  • Author(s): 満生紀子, 高木正稔, 遠藤明史, 小野敏明, 梶原道子, 長澤正之, 森尾友宏, 水谷修紀
  • Organizer: 第112回小児血液腫瘍懇話会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2010-05-21
• [Presentation] p190型BCR-ABL白血病における母子間転移と非遺伝性HLA(NIMA)欠損 (2010)
  • Author(s): 磯田健志, 満生紀子, 青木由貴, 富澤大輔, 高木正稔, 長澤正之, 森尾友宏, 落合央, 滝智彦, 佐治博夫, 水谷修紀
  • Organizer: 第7回北関東小児がんセミナー
  • Place of Presentation: 群馬
  • Year and Date: 2010-05-15
• [Remarks]
  • URL: http://www.tmd.ac.jp/med/ped/medicaUre_search/achievement.html