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2008 Fiscal Year Annual Research Report

悪性神経膠腫に対するtemozolomide化学療法の増感法開発のための基礎研究

Research Project

Project/Area Number 20390391
Research InstitutionFujita Health University

Principal Investigator

広瀬 雄一  Fujita Health University, 医学部, 准教授 (60218849)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 佐々木 光  慶應義塾大学, 医学部, 助教 (70245512)
Keywordsグリオーマ / temozolomide / flavopiridol / G2チェックポイント / cyclin-dependent kinase / Aktキナーゼ / DNA二重鎖断裂 / 標的治療
Research Abstract

本研究者はこれまでに、新規化学療法剤temozolomide (TMZ)は悪性グリオーマ細胞をG2期で細胞周期停止させさせることを報告し、DNAチェックポイントが細胞生存と密接に関わる機構があることが示唆されていた。
培養ヒトグリオーマ細胞U87MGを用いた実験系において、G2チェックポイント機構の下流の主要G2チェックポイント蛋白であるcdc2キナーゼ(別名cdk1)をcyclin-dependent kinase (cdk)阻害剤flavpiridol (FP)で阻害したときのTMZ増強作用を検討し、FPはU87MG細胞株においてTMZの効果を明らかに増強し、またTMZ耐性株群のTMZ再感受性化も示しすことを解明した。FPによるTMZ増強作用の機序を解明するためにウエスタンブロットにより細胞死関連蛋白の変動を検討したところ、FPがG2-M期移行の重要タンパクであるPolo-like kinase 1 (Plk1)の発現を低下させることが判明し、またFACSによる細胞周期解析ではFPがTMZ処理を受けたグリオーマ細胞のG2期からM期への移行を強固に抑制していることがわかった。Plk1と同様にG2-M期移行に関与するタンパクであるPin1やAurora kinasesもやはりFP処理によって発現が抑制されていた。一方、FPはTMZ処理細胞においてDNA二重鎖断裂のマーカーであるγ-H2AXタンパクの発現を増加させた。
分子シャペロンの一種である90kD heat shock proteinの阻害剤17-AAGが、Aktキナーゼ抑制を介してDNA架橋形成型化学療法剤に対するグリオーマ細胞の感受性を増強することを解明した。この効果はTMZによる抗グリオーマ作用に関しては認められず、化学療法増感法の開発に関しては個々の化学療法剤の特性に応じて行われる必要があることが示された。

  • Research Products

    (9 results)

All 2009 2008 Other

All Journal Article (1 results) (of which Peer Reviewed: 1 results) Presentation (7 results) Book (1 results)

  • [Journal Article] Inhibition of 90-kD heat shock protein potentiates the cyto-toxicity of chemotherapeutic agents in human glioma cells

    • Author(s)
      Ohba S, Hirose Y, Yoshida K, Yazaki T, Kawase T.
    • Journal Title

      Journal of Neurosurgery in press

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 初発グリオーマ(G2)に対する治療法の検討2008

    • Author(s)
      広瀬雄一
    • Organizer
      第3回東海脳腫瘍セミナー
    • Place of Presentation
      名古屋市
    • Year and Date
      2008-12-02
  • [Presentation] グリオーマのテモソロミド耐性獲得機構と細胞周期制御機構との関連性2008

    • Author(s)
      広瀬雄一, 佐々木光, 三輪点, 川瀬司, 長谷川光広, 佐野公俊
    • Organizer
      第26回日本脳腫瘍学会
    • Place of Presentation
      松山市
    • Year and Date
      2008-11-30
  • [Presentation] DNA修復系の変化によるグリオーマ細胞のtemozomide耐性獲得2008

    • Author(s)
      広瀬雄一, 佐々木光
    • Organizer
      第67回 日本癌学会学術総会
    • Place of Presentation
      名古屋市
    • Year and Date
      2008-10-29
  • [Presentation] グリオーマにおけるDNA修復能の変化とtemozolomide耐性獲得機構2008

    • Author(s)
      広瀬雄一, 佐々木光, 三輪点, 安倍雅人, 川瀬司, 長谷川光広, 佐野公俊
    • Organizer
      第67回 日本脳神経外科学会総会
    • Place of Presentation
      盛岡市
    • Year and Date
      2008-10-03
  • [Presentation] グリオーマのtemozolomide耐性獲得におけるDNA修復能変化の意義2008

    • Author(s)
      広瀬雄一, 佐々木光, 三輪点, 佐野公俊
    • Organizer
      第9回 日本分子脳神経外科学会
    • Place of Presentation
      京都市
    • Year and Date
      2008-08-31
  • [Presentation] Cdkinhibitor flavopiridol enhances cytotoxic action of DNA-damaging agents on human glioma cell2008

    • Author(s)
      Hirose Y, Ohba S. Kawase T., et al.
    • Organizer
      Intemational Conference on Brain Tumor Research and Therapy
    • Place of Presentation
      北海道 青沼
    • Year and Date
      2008-06-10
  • [Presentation] Cdkinhibitor flavopiridol enhances cytotoxic action of DNA-damaging agents on human glioma cells2008

    • Author(s)
      Hirose Y, Ueawa F, Ohba S, et al.
    • Organizer
      American Association for Cancer Research, the 99th Annual Meeting
    • Place of Presentation
      San Diego, CA
    • Year and Date
      2008-04-13
  • [Book] NS NOW No. 5グリオーマ「腫瘍内アポトーシス - グリオーマにおける細胞死」2009

    • Author(s)
      広瀬雄一
    • Total Pages
      130
    • Publisher
      メジカルビュー社

URL: 

Published: 2010-06-11   Modified: 2016-04-21  

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