2009 Fiscal Year Annual Research Report
悪性神経膠腫に対するtemozolomide化学療法の増感法開発のための基礎研究
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20390391
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| Research Institution | Fujita Health University |
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Principal Investigator |
広瀬 雄一 Fujita Health University, 医学部, 准教授 (60218849)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
佐々木 光 慶應義塾大学, 医学部, 助教 (70245512)
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| Keywords | グリオーマ / temozolomide / flavopiridol / G2チェックポイント / cyclin-dependent kinase / Aktキナーゼ / DNA二重鎖断裂 / 標的治療 |
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| Research Abstract |
本研究者はこれまでに化学療法剤temozolomide(TMZ)が悪性グリオーマ細胞をG2期で細胞周期停止させさせることと、DNAチェックポイントが細胞生存と密接に関わる機構であることを報告していた。
培養ヒトグリオーマ細胞U87MGを用いた実験系において、G2チェックポイント機構の下流の主要G2チェックポイント蛋白であるcdc2キナーゼ(別名cdk 1)をcyclin-dependent kinase(cdk)阻害剤flavopiridol(FP)で阻害したときのTMZ増強作用を検討し、FPはU87MG細胞株においてTMZの効果を明らかに増強し、またTMZ耐性株群のTMZ再感受性化も示しすことを解明した。FPによるTMZ増強作用の機序を解明するためにウエスタンブロット、FACSにより細胞死関連蛋白の変動や細胞周期分布を検討したところ、FPがG2-M期移行の重要タンパクであるPolo-like kinase 1(Plk1)、Pin1、Aurora kinasesの発現を抑制し、かつTMZによるG2細胞周期停止作用を増強(G2-M移行を強く抑制)することが判明した。一方、FPはTMZ処理細胞においてDNA二重鎖断裂のマーカーである・-H2AXタンパクの発現を増加させ、G2-M移行期におけるDNA修復がFPにより抑制されることが示唆された。
分子シャペロンの一種である90 kD heat shock proteinの阻害剤17-AAGが、Aktキナーゼ抑制を介してDNA架橋形成型化学療法剤に対するグリオーマ細胞の感受性を増強することを解明した。この効果はTMZによる抗グリオーマ作用に関しては認められず、化学療法増感法の開発に関しては個々の化学療法剤の特性に応じて行われる必要があることが示された。
ストレス応答性タンパクの一つであるc-jun N-terminal kinase(JNK)の細胞周期制御および細胞生存促進機構への関与を研究し、JNK阻害がTMZの抗グリオーマ作用を増強することを解明した。
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