2008 Fiscal Year Annual Research Report
加齢黄斑変性の分子機構を標的としたナノテクノロジーによる創薬と新規治療法の開発
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20390446
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
玉置 泰裕 The University of Tokyo, 医学部附属病院, 准教授 (20217178)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
柳 靖雄 東京大学, 医学部・附属病院, 特任講師 (90376442)
片岡 一則 東京大学, 大学院・工学系研究科, 教授 (00130245)
西山 伸宏 東京大学, 大学院・医学系研究科, 講師 (10372385)
古川 貴久 (財)大阪バイオサイエンス研究所, 発生生物学部門, 研究部長 (50260609)
近藤 峰生 名古屋大学, 医学部・附属病院, 准教授 (80303642)
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| Keywords | ナノバイオ / 移植・再生医療 / マイクロアレイ / 発生・分化 / トランスレーショナル・リサーチ |
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| Research Abstract |
脈絡膜脈絡膜新生血管(CNV)により惹起され、急激な中心視力の低下を来す加齢黄斑変性は、本邦においてもその患者数が急増している。しかし、現存の治療法である光線力学療法や臨床試験中の薬物療法は、いずれもその血管新生抑制効果が十分でないこと、およびCNVにより障害された黄斑部の再生を目的とした治療法として確立したものはないため、視力の維持を目的とするに留まり、視力の改善がほとんど期待できないという問題点を有し、より有効な新規治療法の開発は急務である。本研究では加齢黄斑変性に対する新規治療法の確立を目的として1)核内受容体をターゲットとしたCNVに対する新規の抗血管新生療法の確立、2)ナノテクノロジーを応用したCNVに対する遺伝子治療、および3)黄斑形成に関わる遺伝子群の解析による黄斑の再生医療を目的とした研究を行なった。まず、A2Eによる血管新生因子の活性化がレチノイン酸受容体を直接に介した転写制御によるものであるか否かを明らかにした。この血管新生因子の転写制御機構の検討のためのアッセイにはまずレポーターアッセイを用いたすなわち、HIF-1α, VEGFのプロモーター領域を組み込んだレポーターを作成し、ルシフェラーゼアッセイにより、A2Eを介した血管新生因子群の転写活性増強の分子メカニズムを解析した。標的となる血管内皮細胞に対して,siRNAのVEGF遺伝子ノックダウン効果が最も効率よく得られる高分子構造の検討を行った。ナノミセルの物性評価並びにin vitro機能評価を通じて,siRNAキャリアとして最適の構造を絞り込みを行った。サル網膜でのin situハイブリダイゼーションの結果、黄斑部に強く発現していた遺伝子群を複数同定したが、発生期マウス網膜での網膜視細胞特異的な発現についても同様の検討を行った。サル、マウスの発生期網膜において、網膜視細胞、なかでも錐体細胞特異的に発現する遺伝子に注目し、これらの機能解析を行った。
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