2008 Fiscal Year Annual Research Report
新規細胞死誘導タンパク質(Monad)系制御機構の解明による口腔癌治療への応用
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20390471
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
上崎 善規 Osaka University, 大学院・歯学研究科, 教授 (40116017)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
和田 孝一郎 大阪大学, 大学院・歯学研究科, 准教授 (90263467)
佐伯 万騎男 大阪大学, 大学院・歯学研究科, 講師 (30273692)
中原 寛和 大阪大学, 歯学部附属病院, 准教授 (70324796)
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| Keywords | アポトーシス / 口腔腫瘍 / Monad / WD40リピート / 情報伝達系 |
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| Research Abstract |
新規細胞死誘導タンパク質Monadの抗体を作成し組織学的検索により、正常組織と比較して腫瘍組織に高度に発現していること、さらに悪性度が強い未分化型では、逆にその発現が低下していることを明らかとした。乳癌瘍細胞培養系において、MonadをsiRNAによりノックダウンすると、上皮間葉転換をきたし、浸潤能が増加することから、発癌の初期段階でMonadの発現が関与していること、さらに、その発現低下が癌の悪性度に関係していることを明らかにした。
また、我々が検索していたMonadに結合するタンパク質のひとつ(MoBP1)は、そのシーケンスからTPRドメインを持つこと、また、TPRドメインを持つAPCと同様に、タンパク質のユビキチン化に関与する可能性が示唆された。さらに、我々はこの遺伝子発現やアポトーシスへの影響の検討から、Monad以上に細胞死に直接関与していることを明らかにした。つまり、このMoBP1はHonadと同様に精巣や卵巣、脾臓、膵臓に多く発現していること、培養細胞への導入やsiRNAによるノックダウンで、細胞死刺激に対する応答が大きく変化すること、細胞死誘導時にはカスパーゼが活性化されることを明らかにした。
一方、RNAポリメラーゼIIに結合するタンパク質の検索から、我々のMoBP1が全く別方向から同定された。また、ユビキチンE3リガーゼの標的タンパク質がWD40リピートを持つこと、しかも、MonadもこのWD40構造を持っていることを考え合わせると、MonadおよびMoBP1は、DNA修復に関与するRNAポリメラーゼIIのユビキチン化、つまり、その分解にかかわっている可能性が示唆される。
以上のように、Monadおよびその関連タンパク質は本研究課題の目的のように、腫瘍細胞における機能の変化やその細胞死と深くかかわっている事実が次々に判明してきている。
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