2008 Fiscal Year Annual Research Report
生理的骨改造および炎症性骨破壊における転写因子IRF-8の機能解析
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20390474
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| Research Institution | Showa University |
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Principal Investigator |
高見 正道 Showa University, 歯学部, 講師 (80307058)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
高柳 広 東京医科歯科大学, 医歯(薬)学総合研究科, 教授 (20334229)
上條 竜太郎 昭和大学, 歯学部, 教授 (70233939)
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| Keywords | 破骨細胞 / 骨破壊 / 歯周病 / 転写因子 / 遺伝子 |
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| Research Abstract |
IRF-8欠損マウスの骨髄細胞から破骨細胞を分化誘導したところ、野生型マウスに比べて有意に破骨細胞数が増加した。逆に、IRF-8欠損マウスから誘導した破骨細胞の前駆細胞にIRF-8を強制発現させると、破骨細胞分化は完全に抑制された。次にヒトの破骨細胞分化におけるIRF-8の機能を解明するために、ヒト抹消血より単球/マクロファージを分離し破骨細胞分化誘導因子であるRANKLで刺激した。RANKL刺激後、IRF-8の発現レベルは顕著に低下した。さらに、shRNAを細胞に導入し、IRF-8の発現を人為的に抑制した。その結果、低濃度のRANKLによって破骨細胞分化は強力に誘導された。このことは、ヒトの細胞においてもIRF-8が破骨細胞分化を抑制する働きを担っていることを示唆する。また、ヒトのT細胞株を用いてIRF-8による破骨細胞分化抑制の分子メカニズムを検討した。T細胞をイオノマイシンおよびPMAと呼ばれる試薬で刺激し、強制的にNFATc1の発現を誘導した。その後、細胞よりタンパク質を抽出し、IRF-8抗体およびNFATc1抗体を用いて免疫沈降を行ったところ、NFATc1とIRF-8が複合体を形成することが明らかになった。また、NFATc1がそのターゲットとなる遺伝子に結合する過程をIRF-8が阻害することによってNFATc1の機能や発現を抑制することがわかった。NFATc1が発現を調節することが知られている遺伝子のプロモーターを用いたレポーターアッセイでは、IRF-8がNFATc1の活性化を抑制することが示された。これらの結果は、IRF-8が破骨細胞分化に必須の転写因子であるNFATc1の活性を抑制することによって破骨細胞分化を抑制していることを示唆する。
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[Journal Article] IFN-gamma down-regulates Secretoglobin 3A1 gene expression.2009
Author(s)
Yamada A, Suzuki D, Mivazono A, Oshima K, Kamiya A, Zhao B, Takami M, Donnelly RP, Itabe H, Yamamoto M, Kimura S, Kamijo R.
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Journal Title
Biochem Biophys Res Commun 379
Pages: 964-968
Peer Reviewed
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[Journal Article] The identification of an osteoclastogenesis inhibitor through the inhibition of glyoxalase I.2008
Author(s)
Kawatani M, Okumura H, Honda K, Kanoh N, Muroi M, Dohmae N, Takami M, Kitagawa M, Futamura Y, Imoto M, Osada H.
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Journal Title
Proc Natl Acad Sci USA 105
Pages: 11691-11696
Peer Reviewed
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