2008 Fiscal Year Annual Research Report
癌の進展におけるTGF-βシグナルの分子作用機構の解明
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20390476
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
齋藤 正夫 The University of Tokyo, 大学院・医学系研究科, 助教 (90345041)
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| Keywords | TGF-β / EMT / 上皮間葉移行 / Snail / Ras / 癌微小環境 |
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| Research Abstract |
申請者は、TGF-βの癌の促進因子としての作用点がEMTにあると考え、in vitroでの分子機構を検討してきた。EMTは上皮細胞が間葉系様細胞に形質を変化させる現象であるため、上皮マーカーであるE-cadherinや間葉系マーカーであるN-cadherinやfibronectinとTGF-βの関連性を様々な細胞で検討し、主に正常上皮細胞を用いて実験系の確立を行った。さらにその分子機構を進め、過剰発現系の実験やsiRNAを用いたloss of functionの実験系を駆使した結果、δEF1と呼ばれる転写因子群がTGF-βの誘導するEMTに深く関与することを発見し報告した。さらにこれまでの実験系を癌細胞にも応用し、TGF-βによるEMT誘導を複数の癌細胞で確認したところ、細胞に活性型ras変異をもつ癌細胞が非常に効率良くTGF-βによるEMTをみとめることがわかり、さらに転写因子Snailがそれに相関して発現が上昇することを見出した。さらにこの機構を分子生物学的に詳細に検討した結果、rasシグナルとTGF-βシグナルの協調作用に伴うSmadの新たなリン酸化のよって、Snailの発現が制御されている可能性が高いことが判明した。したがってSnailの発現上昇を指標にすることでTGF-βが持つがんの悪性度促進機構への分子スイッチを同定出来ると考えられている。
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