2010 Fiscal Year Annual Research Report
カルシニューリン・シグナリングにおけるユビキチン化依存的タンパク質分解の役割
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20570010
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| Research Institution | The Institute of Physical and Chemical Research |
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Principal Investigator |
岸 努 東京工業大学, 大学院・生命理工学研究科, グローバルCOE研究員 (80260024)
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| Keywords | ユビキチン / SCF / カルシニューリン / カルシウム・シグナリング / フィードバック・インヒビター |
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| Research Abstract |
カルシニューリンは、カルシウム情報伝達系で重要な働きをするタンパク質脱リン酸化酵素で、カルシニューリン依存的な転写を介して、記憶、心臓の形成、細胞分裂、神経変性疾患、免疫応答等の生命現象を制御している。これまでカルシニューリンの活性は、フィードバックインヒビターにより阻害されると単純に考えられていた。私たちは酵母を用いた研究で、カルシニューリンのフィードバックインヒビターであるRcn1がユビキチン化により分解されることを明らかにした。その結果、カルシニューリンの活性がRcn1の合成、安定化、およびSCFユビキチンリガーゼによる分解の3つにより制御されることを見出した。Rcn1は高度に保存されており、そのヒトホモログはDSCR1と呼ばれている。ダウン症の患者で高発現化しており、かつ、その高発現がダウン症の患者に見られる神経疾患の原因であることがわかっている。DSCR1は2分子種(DSCR1-1とDSCR1-4)存在するが、これらもユビキチン化により分解されることを明らかにした。ただし、両者のユビキチン化に関わるF-box蛋白質は異なっていた。神経細胞を用いてユビキチン化を検討したところ、DSCR1-1はカルシウム刺激後、すぐに起きるのに対して、DSCR1-4のユビキチン化はそれより遅く起きた。ヒトではフィードバックインヒビターを2分子種持つことと、それぞれが異なるユビキチン化を受けることにより、カルシニューリン・シグナリングを精緻に制御していることを明らかにした。
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