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2010 Fiscal Year Annual Research Report

アミロイド線維形成の分子機構の解析と細胞外蛋白質品質管理機構の関与の解明

Research Project

Project/Area Number 20570105
Research InstitutionUniversity of Fukui

Principal Investigator

長谷川 一浩  福井大学, 医学部, 助教 (60324159)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 内木 宏延  福井大学, 医学部, 教授 (10227704)
小澤 大作  福井大学, 医学部, 特命助教 (60554524)
Keywords生物物理 / 蛋白質 / アミロイド線維 / アルツハイマー病 / 透析アミロイド症
Research Abstract

アミロイドは各種の前駆体蛋白質が重合した異常な線維であり、細胞外に蓄積し難治性疾患であるアミロイド症の原因となる。各種アミロイド線維、特にβ2-ミクログロブリン(β2-m)アミロイド(透析アミロイド)およびアルツハイマー病βアミロイド(Aβ)に焦点を当て、(1)生体内環境を模倣した試験管内線維形成系モデルを構築し、生体内での線維形成機構を解明する。(2)細胞外の生体環境における蛋白質品質管理機構を解析し、それがアミロイド前駆蛋白質の凝集の抑制・促進にどのような効果を及ぼしているのかを解明する。(3)これらの解析によりモデルを作成し、アミロイド症の治療法の開発を試みることを目標とする。
本年度の成果:(1)生体内環境を模倣した試験管内線維形成系モデルの構築に関し、従来のAβ1-40ペプチドによる試験管内アミロイド線維形成反応系を改良した。Aβ濃度は5μM以上では自発的に線維形成すること、5μM以下でも気液界面があると線維形成することを見出している。そこで、強力に線維形成を誘起する気液界面を排除した上で、重合反応を促進させる方法を見出した。これにより、生体分子による比較的弱い線維形成誘起能を測定することが可能になった。(2)細胞外蛋白質品質管理機構に関して、血中に豊富に存在するα2-マクログロブリン(α2M)が、β2-mアミロイド線維形成を抑制する機構について、試験管内反応系を用いて解析した。β2-mは線維形成の際に低濃度の界面活性物質等で、部分変性する必要がある。同時に、天然状態ではテトラマーであるα2Mが、この変性環境下ではダイマー化し、疎水性領域を露出させ、変性β2-mと強く結合することを見出した。α2Mはこの機構により、分子シャペロンとしてアミロイド線維形成を抑制していることが示唆された。

  • Research Products

    (9 results)

All 2011 2010

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 2 results) Presentation (6 results)

  • [Journal Article] Inhibition of ss_2-microglobulin amyloid fibril formation by α_2-macroglobulin2011

    • Author(s)
      Ozawa D, et al.
    • Journal Title

      J.Biol.Chem.

      Volume: 286 Pages: 9668-9876

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Critical role of interfaces and agitation on the nucleation of Ass amyloid fibrils at low concentrations of Ass monomers2010

    • Author(s)
      Morinaga A, et al.
    • Journal Title

      Biochim. Biophys. Acta.

      Volume: 1804 Pages: 986-995

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] アミロイド線維形成の重合核依存性重合モデルと線維形成阻害薬の探索2010

    • Author(s)
      内木宏延, 他
    • Journal Title

      薬学雑誌

      Volume: 130 Pages: 503-509

  • [Presentation] The role of interfaces and agitation on the fibril formation of amyloid ss-protein2010

    • Author(s)
      Morinaga A, et al.
    • Organizer
      Alzheimer's Association International Conference on Alzheimer's Disease 2010
    • Place of Presentation
      Hawaii
    • Year and Date
      20100710-20100715
  • [Presentation] マウスF型apolipoprotein A-II(apoA-II)のC末アミノ酸配列はアミロイド線維形成を阻止する2010

    • Author(s)
      澤下仁子、亀谷富由樹、長谷川 一浩、 張〓茄、王耀勇、森政之、 内木延、樋口京一
    • Organizer
      日本基礎老化学会第33回大会
    • Place of Presentation
      名古屋
    • Year and Date
      20100617-20100618
  • [Presentation] α_2-Macroglobulin inhibits ss_2-microglobulin amyloid fibril formation in vitro2010

    • Author(s)
      Ozawa D, et al.
    • Organizer
      第33回日本分子生物学会年会・第83回日本生化学会大会合同大会
    • Place of Presentation
      神戸
    • Year and Date
      2010-12-09
  • [Presentation] ssアミロイド線維の核形成における界面の影響2010

    • Author(s)
      長谷川一浩, 他
    • Organizer
      第33回日本分子生物学会年会・第83回日本生化学会大会合同大会
    • Place of Presentation
      神戸
    • Year and Date
      2010-12-09
  • [Presentation] Transmissible amyloid fibrils formed by selective N-, C-terminal sequences of mouse apolipoprotein A-II2010

    • Author(s)
      Sawashita J, et al.
    • Organizer
      The 3rd International Symposium on Protein Community
    • Place of Presentation
      Nara
    • Year and Date
      2010-09-14
  • [Presentation] α_2-Macroglobulin inhibits ss_2-microglobulin amyloid fibril formation in vitro2010

    • Author(s)
      Ozawa D, et al.
    • Organizer
      The 3rd International Symposium on Protein Community
    • Place of Presentation
      Nara
    • Year and Date
      2010-09-13

URL: 

Published: 2012-07-19  

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