2008 Fiscal Year Annual Research Report
核内受容体ERαとCARの活性化バランスによる肝脂質代謝制御の分子機構
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20580318
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
山本 幸男 Tokyo Medical and Dental University, 難治疾患研究所, 特任講師 (40321707)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
亀井 康富 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 准教授 (70300829)
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| Keywords | エストロゲン / エストロゲンレセプター / 脂質代謝 / 核内受容体 / クロストーク / 転写調節 / 生活習慣病 / CAR |
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| Research Abstract |
脂質代謝に性差が存在することは広く知られているが、その制御機構における分子基盤には不明な点が多い。閉経に伴うエストロゲンの欠如は、脂質代謝異常の病態として高脂血症および脂肪肝のリスクを高めるが、閉経後治療としてのホルモン補償療法によってそれらのリスクは軽減される。すなわち、エストロゲンは脂質合成に抑制的に働いていると考えられる。その機構として、エストロゲンの主要な作用点である核内受容体Estrogen Receptor α(ERα)が、脂質代謝の調節因子である核内受容体Liver X Receptor(LXR)、Pregnane X Receptor(PXR)およびConstitutive Androstane Receptor(CAR)に直接もしくは間接的に働き、遺伝子発現を制御することにより脂質代謝を抑制するモデルを想定している。本研究では、これまで全く独立に働くと考えられていたこれらの核内受容体のクロストークにより脂質代謝が制御される分子機構を明らかにすることを目的とする。
申請者はこれまでに、ERα-KOマウスを用いた個体レベルでの応答の検証により、肝臓中性脂肪含量が、野生型マウスに合成エストロゲンを投与すると低下し、逆にERα-KOマウスではエストロゲン投与に依存せず上昇していることを見出した。LXR、PXRおよびCARの脂質代謝関連標的遺伝子のプロモーター領域をクローニングし、ERαがそれらの遺伝子発現調節に及ぼす影響をそれぞれの核内受容体の相互作用を検討することにより解析している。また、クロマチン免疫沈降法によりin vivoにおけるこれらの核内受容体の相互作用を解析中である。
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