肺胞上皮細胞の分化に必須な転写因子Sp3による肺胞再生に関する研究

2010 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20590084
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: 礒濱 洋一郎 熊本大学, 大学院・生命科学研究部, 准教授 (10240920)
• Keywords: 肺上皮細胞 / 転写因子 / 細胞分化 / アクアポリ

Research Abstract

種々の呼吸器疾患時に破壊された肺組織を再生する治療法は未だ確立されていない.一方,発生期の肺胞では,間葉系の細胞から肺胞II型細胞へと分化し,これが増殖した後に肺胞壁の大部分を覆うI型細胞へと分化する.我々はこれまでにI型細胞に特異的に発現するaquaporin-5遺伝子のプロモーター解析を通じて,肺胞上皮細胞の分化調節に対する転写因子Sp1およびSp3の重要性を示唆してきた.Sp3はaquaporin-5の発現を抑制するが,分化に伴ってその発現自体は減少する.そこで本年度は,このSp3のプロモーター解析を行ったが,その発現はタンパク質リン酸化酵素ERKによって負に調節されることを見出した.このERKによる発現減少は末梢気道の上皮細胞の前駆細胞である基底細胞に多く発現するAQP3の発現調節にも認められた.Aquaporin-5と異なり,aquaporin-3の発現はSp1あるいはSp3の影響を受けず,ERKの下流でCEBPのリン酸化が生じ,その結果aquaporin-5の基本転写活性に関わるE2F1転写因子が抑制されることが重要であった.我々および他の研究者らによって,aquaporin-3は肺の水代謝のみならず,細胞増殖や遊走を調節する作用を持つことが分かっている.従って,炎症などによって一部傷害された末梢肺では,種々のサイトカイン刺激によってERKの活性化が生じ,CEBPおよびE2F1依存的にaquaporin-3の発現を抑制して,基底細胞の増殖から上皮細胞への分化へと表現型を切り替える可能性が考えられた.先に明らかにした肺胞上皮細胞でのIL-6およびSTAT3を介した転写調節に加え,末梢気道でのERK,CEBPおよびE2F1依存的な機序も肺上皮細胞の分化および修復機構として働く可能性が考えられる.

Research Products

• [Journal Article] Interaction of ethyl pyruvate in vitro with NF-κB subunits, RelA and p50. (2011)
  • Author(s): Mizutani A, ほか
  • Journal Title: Eur J Pharmacol. Volume: 650 Pages: 151-156
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Anti-MUC1 antibody inhibits EGF receptor signaling in cancer cells. (2011)
  • Author(s): Hisatsune A, ほか
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun Volume: 405 Pages: 377-381
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Inhibition by ethyl pyruvate of the nuclear translocation of nuclear factor-kappaB in cultured lung epithelial cells. (2010)
  • Author(s): Mizutani A, ほか
  • Journal Title: Pulm Pharmacol Ther Volume: 23 Pages: 308-315
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Glycyrrhizin Attenuates Mucus Production by Inhibition of MUC5AC mRNA Expression In Vivo and In Vitro. (2010)
  • Author(s): Nishimoto Y, ほか
  • Journal Title: J Pharmacol Sci Volume: 113 Pages: 76-83
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Induction of EMT-like phenotypes by an active metabolite of leflunomide and its contribution to pulmonary fibrosis. (2010)
  • Author(s): Namba T, ほか
  • Journal Title: Cell Death Differ Volume: 17 Pages: 1882-1895
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Depolarizing stimuli cause persistent and selective loss of orexin in rat hypothalamic slice culture. (2010)
  • Author(s): Katsuki H, ほか
  • Journal Title: Peptides Volume: 31 Pages: 1131-1138
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A retinoic acid receptor agonist Am80 rescues neurons, attenuates inflammatory reactions, and improves behavioral recovery after intracerebral hemorrhage in mice. (2010)
  • Author(s): Matsushita H, ほか
  • Journal Title: J Cereb Blood Flow Metab. Volume: 31 Pages: 222-234
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Quinolinate induces selective loss of melanin-concentrating hormone neurons, rather than orexin neurons, in the hypothalamus of mice and young rats. (2010)
  • Author(s): Obukuro K, ほか
  • Journal Title: Neuroscience Volume: 170 Pages: 298-307
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 荊芥エキスは水チャネルaquaporin-3の発現亢進を介してケラチノサイトの遊走および創傷治癒を促進する (2011)
  • Author(s): 堀江一郎, ほか
  • Organizer: 第84回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: (横浜)(誌上開催)
  • Year and Date: 2011-03-22
• [Presentation] Silencing of AQP5 gene expression decreases keratinocyte chemoattractant expression in lung epithelial cells (2011)
  • Author(s): 坂本唯真, ほか
  • Organizer: 第84回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 横浜パシフィコ(横浜)(誌上開催)
  • Year and Date: 2011-03-22
• [Presentation] MEK/ERK and C/EBPα are involved in IL-1β-induced decrease in aquaporin-3 in lung epithelial cell (2010)
  • Author(s): 堀江一郎, ほか
  • Organizer: 第27回日本薬学会九州支部大会
  • Place of Presentation: 九州大学(福岡)
  • Year and Date: 2010-12-11
• [Presentation] Inhibition of airway mucin production, a new pharmacological activity of ibudilast (2010)
  • Author(s): 礒濱洋一郎, ほか
  • Organizer: 第63回日本薬理学会西南部会
  • Place of Presentation: かごしま県民交流センター(鹿児島)
  • Year and Date: 2010-11-26
• [Presentation] 五苓散はaquaporein-4を阻害するか-アクアポリンは利水作用を説明する分子? (2010)
  • Author(s): 礒濱洋一郎
  • Organizer: 国際東洋医学会五苓散シンポジウム
  • Place of Presentation: 品川イーストワンタワー(東京)
  • Year and Date: 2010-10-31
• [Presentation] 漢方薬の利水作用とアクアポリン (2010)
  • Author(s): 礒濱洋一郎
  • Organizer: 耳鼻科漢方研究会
  • Place of Presentation: UDXカンファレンス(東京)
  • Year and Date: 2010-10-02
• [Presentation] 気道炎症および気道粘液過剰産生に対する新たな治療薬としてのglycyrrhizin (2010)
  • Author(s): 礒濱洋一郎, ほか
  • Organizer: 生体機能と創薬シンポジウム
  • Place of Presentation: ホテルグランビア京都(京都)
  • Year and Date: 2010-09-09
• [Presentation] 炎症性刺激による肺上皮細胞のアクアポリン-3発現の抑制 (2010)
  • Author(s): 堀江一郎, ほか
  • Organizer: 第9回肺サーファクタント分子病態研究会
  • Place of Presentation: 札幌医科大学記念ホール(札幌)
  • Year and Date: 2010-07-03
• [Presentation] Nitric Oxide inhibits aquaporin-4 and -5 water channels through different signalings. (2010)
  • Author(s): 礒濱洋一郎, ほか
  • Organizer: The 6th International Conferenece on the Biology, Chemistry, and Therapeutic Application of Nitric oxide
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館(京都)
  • Year and Date: 2010-06-14
• [Presentation] 漢方薬の利水作用とアクアポリン水チャネルの機能調節 (2010)
  • Author(s): 礒濱洋一郎
  • Organizer: 第61回日本東洋医学会学術総会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場(名古屋)
  • Year and Date: 2010-06-05
• [Presentation] 気道上皮細胞の粘液遺伝子MUC5AC発現に対するibudilastの抑制作用 (2010)
  • Author(s): 礒濱洋一郎, ほか
  • Organizer: 第30回気道分泌研究会
  • Place of Presentation: 八重洲富士屋ホテル(東京)
  • Year and Date: 2010-04-03