2008 Fiscal Year Annual Research Report
ATP分解酵素CD39を標的とした新規血管内皮細胞保護薬の開発に向けた基礎的研究
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20590088
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| Research Institution | Takasaki University of Health and Welfare |
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Principal Investigator |
松岡 功 Takasaki University of Health and Welfare, 薬学部, 教授 (10145633)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
蓬田 伸一 高崎健康福祉大学, 薬学部, 准教授 (90250802)
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| Keywords | 血管内皮細胞 / 炎症性サイトカイン / CD39 / 細胞外ヌクレオチド代謝 / 遺伝子発現 / P2受容体 / HMG-CoA還元酵素阻害剤 / プロモーター解析 |
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| Research Abstract |
血管内皮細胞のATP分解酵素活性およびATP分解酵素遺伝子の発現に及ぼす炎症性サイトカインの作用を検討した。ヒト大動脈内皮細胞(HAEC)において、インターロイキン(IL)1β、腫瘍壊死因子(TNF)αおよびインターフェロン(IFN)γは、細胞外ATPの分解活性を抑制した。HAECに発現している主要なATP分解酵素はecto-nucleoside diphosphohydrorase1(CD39)で、IL1β、TNFα、IFNγにより、その遺伝子発現は減少した。この炎症性サイトカインによるCD39遺伝子発現の低下は、転写阻害によるものでmRNAの安定性には変化なかった。CD39を強制発現させた細胞を用いた実験から、CD39の発現低下により細胞のATPに対する応答性は変化しないものの、反復刺激に対する脱感作が顕著になり反応性が低下した。この炎症性サイトカインによるCD39の発現低下は、ステロイド性抗炎症薬やNFkB阻害薬では予防できず、その情報伝達経路の解明は今後の課題である。一方、HMG-CoA還元酵素阻害薬のフルバスタチンやシンバスタチンは、臨床用量の範囲でHUACのATP分解酵素活性およびCD39遺伝子の発現を亢進した。このスタチンによるCD39活性の上昇は、メバロン酸により解除されたことから、HMG-CoA還元酵素阻害作用に起因すると考えられた。血管内皮細胞のCD39機能発現における炎症性サイトカインの抑制作用およびHMG-CoA還元酵素阻害薬の促進作用の分子機構を明らかにすることは、血管内皮細胞保護薬開発の基盤として重要であると思われる。
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