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2011 Fiscal Year Annual Research Report

ストランドインベージョンを機序とするアンチジーン分子の医薬分子設計

Research Project

Project/Area Number 20590099
Research InstitutionThe University of Tokyo

Principal Investigator

杉山 亨  東京大学, 総合文化研究科, 助教 (40242036)

Keywords核酸 / ゲノム / 遺伝子 / 癌 / 有機化学
Research Abstract

これまで2分子のPNAオリゴマーをPNA-リンカー-PNAの順番で直列に連結し、N末端をアミノ基、C末端をホルミル基とした構造を基本として研究を進めている。前年度までの研究で、一方のPNA部位にはストランドインベージョンでDNAに結合する能力があり、他方のPNAにはそれが無い場合に、標的となる二本鎖DNAと安定な複合体を形成することがわかっている。しかし、ストランドインベージョンできるPNAは配列がホモプリンまたはホモピリミジンに限られるため、現時点では標的にできるDNA配列が制限されている。この配列制限を取り除くには、ストランドインベージョン能を持った混合配列PNAが必要である。PNAオリゴマーは単独ではランダムコイル状であるが、相補的なDNA鎖とハイブリダイズすると右巻きらせんとなる。そこで、混合配列のPNAがDNAの非存在下でも右巻きらせんとなるような修飾を施すことで、コンホメーション変化に伴うエントロピーのロスを小さくすればストランドインベージョンが可能になるのではないかと期待して、今年度はPNA骨格β位に置換基を導入したキラルPNAの開発に軸足を移した。同様の考えから、α位またはγ位に置換基を持ったPNAが既に報告されているが、β位についてはこれまで全く検討されていない。はじめにβ位にメチル基を導入したβ-メチルPNAモノマーを開発し、これを組込んだPNAオリゴマーが単独で右巻きらせんになることを確認した。しかし、右巻きらせんになっただけではDNA結合が改善されないことが判明したため、PNAモノマーの構造を見直し、不斉だけでなく正電荷を合わせ持つ構造にさらに改良した。改良モノマーを組込んだPNAオリゴマーを合成したところ、正電荷を持つにも関わらず従来のPNAより配列選択性が高くなるというデータを得ている。

Current Status of Research Progress
Reason

24年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

24年度が最終年度であるため、記入しない。

  • Research Products

    (4 results)

All 2012 2011

All Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 2 results) Presentation (2 results) (of which Invited: 1 results)

  • [Journal Article] Synthesis of β-chiral peptide nucleic acids and their DNA binding properties2012

    • Author(s)
      Toru Sugiyama
    • Journal Title

      Peptide Science

      Volume: 2011 Pages: pp.353-354

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] β-PNA: Peptide nucleic acid (PNA) with a chiral center at the β-position of the PNA backbone2011

    • Author(s)
      Toru Sugiyama
    • Journal Title

      Bioorg. Med. Chem. Lett.

      Volume: 21 Pages: pp.7317-7320

    • DOI

      10.1016/j.bmcl.2011.10.017

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Synthesis and DNA binding properties of β-chiral peptide nucleic acid2011

    • Author(s)
      Toru Sugiyama
    • Organizer
      8th AFMC International Medicinal Chemistry Symposium
    • Place of Presentation
      Keio Plaza Hotel Tokyo
    • Year and Date
      20111129-20111202
    • Invited
  • [Presentation] β―キラルPNAの合成とDNA結合特性2011

    • Author(s)
      杉山 亨
    • Organizer
      第48回ペプチド討論会
    • Place of Presentation
      札幌コンベンションセンター
    • Year and Date
      20110927-20110929

URL: 

Published: 2014-07-24  

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