NADPHオキシダーゼ阻害剤によるNASHの抗酸化療法の開発研究

2008 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20590141
• Research Institution: Kanazawa University
• Principal Investigator: 宮本 謙一 Kanazawa University, 附属病院, 教授 (30100514)
• Keywords: NASH / NADPHオキシダーゼ / 酸化ストレス / 炎症 / 肝線維化

Research Abstract

近年,生活習慣病としてのメタボリックシンドロームの1病態として非アルコール性脂肪肝(NASH)が注目されている.特に、脂肪肝炎の病態解明と治療法の確立が急務である.申請者らは,脂肪肝炎の病態では注目されていなかったNADPHオキシダーゼ(NOX)複合体由来の活性酸素種(ROS)が脂肪肝炎を進展させる可能性があることを報告した.そこで,本研究では,肝臓への脂肪蓄積時のROS産生に対するNOX複合体の役割を明らかにすると共に,NOX阻害剤による脂肪肝炎の治療の可能性を検討することとした.
マウスに脂肪肝炎を誘導する高脂肪・高コレステロール食にNOX阻害剤を混合し,その効果を検討している.開始後,24週後に一部のマウスを屠殺し,臓器を回収した.現在,組織像をヘマトキシリン-エオジン染色,およびアザン染色により評価している最中である.今後は,採取した血液サンプルを用いて肝障害マーカー,脂質,酸化ストレスマーカー,炎症性サイトカインの測定を行うとともに,肝臓での脂肪化・炎症・線維形成関連遺伝子の発現レベル,肝臓内脂肪含量(トリグリセリド・コレステロール・遊離脂肪酸),ならびに肝臓内酸化ストレス(TBARS,プロテインカルボニル等)も評価する予定である.
また,LPSを暴露させ活性化させたRAW264.7細胞にNOX阻害剤を処置し,マクロファージ活性化の指標であるTNF-α発現量(mRNAレベル-リアルタイムPCR法),TNF-α産生量(培養上清中-ELISA法),一酸化窒素(NO)産生量(培養上清中)を測定している最中である.