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2009 Fiscal Year Annual Research Report

ヒト胎児肝細胞におけるCYP3A分子種の発現変動要因の解明

Research Project

Project/Area Number 20590142
Research InstitutionNagoya City University

Principal Investigator

松永 民秀  Nagoya City University, 大学院・薬学研究科, 教授 (40209581)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 大森 栄  信州大学, 医学部附属病院, 教授 (70169069)
Keywordsヒト胎児肝細胞 / CYP3A4 / pregnane X receptor / 転写因子 / コアクチベーター / コリプレッサー / hepatocyte nuclear factor 4α / peroxisome proliferator activated receptor γ coactivator 1α
Research Abstract

ヒト成人肝細胞でCYP3A4の強力な誘導剤であるリファンピシン(RIF)がヒト胎児肝(HFL)細胞ではCYP3A4を誘導しないことから、両細胞におけるCYP3Asの発現調節機構が異なることが示唆された。そこで、HFL細胞およびポジティブコントロールとして用いたヒト肝がん細胞のHepG2細胞にpregnane X receptor (PXR)を過剰発現させ、CYP3As mRNAの発現量およびCYP3A4プロモーター活性の変動を比較した。HepG2細胞ではRIFによりCYP3Asの顕著な誘導が認められたが、HFL細胞ではHepG2細胞のような誘導は認められなかった。これらの結果から、PXR以外の他の転写因子が関与していることが示唆された。そのため、CYP3Asの転写活性に関与するコアクチベーターとコリプレッサーのmRNAの発現量をHepG2細胞および成人の肝臓と比較した。その結果、HFL細胞ではコアクチベーターであるhepatocyte nuclear factor 4α(HNF4α)、 peroxisome proliferator activated receptor γ coactivator 1α (PGC1α)の低発現が確認された。また、HNF4α、 PGC1αによって発現が調節されている遺伝子の発現は、HFL細胞において検出限界以下であった。したがって、HFL細胞ではHNF4αによる転写活性を促進するPGC1αの発現量が低下していること、さらにHNF4α自体の発現量が低いことが原因となり、RIFによるCYP3Asの誘導が制御されている可能性が示唆された。

  • Research Products

    (6 results)

All 2010 2009

All Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 1 results) Presentation (4 results)

  • [Journal Article] ES細胞の肝細胞への分化と薬物動態試験への応用2010

    • Author(s)
      松永民秀, 大森栄
    • Journal Title

      医学のあゆみ 232

      Pages: 99-104

  • [Journal Article] CYP3As Gene Expression and Testosterone 6β-Hydroxylase Activity in Human Fetal Membranes and Placenta at Full Term2010

    • Author(s)
      Maezawa K., et al.
    • Journal Title

      Biol.Pharm.Bull. 33

      Pages: 249-254

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] サル胚性幹細胞の肝細胞への分化と薬物代謝に関与するシトクロムP450のmRNA発現2010

    • Author(s)
      松永民秀
    • Organizer
      日本薬学会 第130年会 シンポジウム
    • Place of Presentation
      コンベンションセンター(岡山)
    • Year and Date
      2010-03-29
  • [Presentation] Expression of cytochrome P450 and transcription factors during differentiation of mouse ES cells into hepatocytes2009

    • Author(s)
      松永民秀, et al.
    • Organizer
      16th International Conference on Cytochrome P450
    • Place of Presentation
      万国津梁館(Okinawa, Japan)
    • Year and Date
      20090621-20090625
  • [Presentation] ES細胞の肝細胞への分化と薬物動態研究への応用2009

    • Author(s)
      松永民秀
    • Organizer
      第24回日本薬物動態学会年会 フォーラム
    • Place of Presentation
      国立京都国際会館(京都)
    • Year and Date
      2009-11-29
  • [Presentation] 多能性幹細胞の肝細胞への分化と薬物動態試験への応用2009

    • Author(s)
      松永民秀
    • Organizer
      第16回HAB研究機構学術年会 シンポジウム
    • Place of Presentation
      昭和大学(東京)
    • Year and Date
      2009-05-22

URL: 

Published: 2011-06-16   Modified: 2016-04-21  

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