2009 Fiscal Year Annual Research Report
Th1/Th2バランスの破綻として捉える薬剤性肝障害
| Project/Area Number |
20590157
|
|---|
| Research Institution | Chiba Institute of Science |
|---|
Principal Investigator |
桝渕 泰宏 Chiba Institute of Science, 薬学部, 教授 (10209455)
|
|---|
| Keywords | 副作用 / 薬剤性肝障害 / Th1 / Th2 / マウス / アセトアミノフェン / 炎症性サイトカイン / TNF-< / グルタチオン |
|---|
| Research Abstract |
薬剤性肝障害発症過程におけるTh1/Th2反応の役割を明らかにするため、薬剤性肝障害モデルを構築し、肝障害指標に加えて、肝障害発症に伴うTh1/Th2反応の推移についてサイトカインを指標に検討した。薬剤性肝障害のモデルにはアセトアミノフェン(APAP)が汎用されるが、実験事実の普遍化には他のモデルでの検証が必要である。今回、フロセミドによるマウス肝障害モデルを構築し、発症因子や防御因子に関するAPAPとの差異を考察した。また、APAPについても新たに雌性マウスで検討し、性差の要因としてのTh1/Th2反応の役割を調べた。
雄性CD-1マウスに対するフロセミドによる肝障害は、ジエチルジチオカルバミン酸により顕著に阻害されAPAPと同様に代謝的活性化を要することが示された。一方、APAP投与と同程度の肝障害を惹起した実験条件において、フロセミド投与では、肝GSH濃度に顕著な変化は見られず、肝heme oxygenase-1(HO-1)発現の増加の程度も小さかった。このことから、フロセミドの反応性代謝物はGSHとの結合に優先して毒性ターゲットに結合することが示唆され、GSH低下が誘発する毒性発現機序を除外した肝障害モデルになりうると考えられた。フロセミド肝障害ではAPAPに比べて、TNF-α、IL-6など測定したいずれのサイトカインの増加も大きく、毒性の重篤度に影響しているものと考えられた。一方、雌性マウスでは雄に比べてAPAP肝障害の程度は小さかったが、雌雄間でTNF-α、IL-6発現の差異は小さく、Th1/Th2反応が性差の決定因子にはなっていないと考えられた。
|
