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2009 Fiscal Year Annual Research Report

グルタチオン抱合型胆汁酸の生成と代謝機構に関する研究

Research Project

Project/Area Number 20590164
Research InstitutionKinki University

Principal Investigator

三田村 邦子  Kinki University, 薬学部, 准教授 (70242526)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 池川 繁男  近畿大学, 薬学部, 教授 (90111301)
Keywords胆汁酸 / グルタチオン / N-アセチルシステイン / ラット / 胆汁 / プロドラッグ / LC-MS / 硫酸抱合
Research Abstract

胆汁酸の代謝活性中間体を経るグルタチオン(GSH)並びにN-アセチルシステイン(NAC)抱合体の生成と胆汁排泄、さらには胆汁酸のNAC抱合体をプロドラッグとして開発することを目的として、本年度は以下の研究を行った。初めに、標品としてα-、β-、ω-ムリコール酸(MCA)、ヒオコール酸(HCA)、ヒオデオキシコール酸のGSH抱合体を有機化学的手法を駆使して合成し、これらと先に合成したヒト主要胆汁酸5種のGSH抱合体を指標として、ラット胆汁中GSH抱合型胆汁酸をLC/ESI-MS/MSによって探索し、ω-MCA、コール酸、デオキシコール酸、リトコール酸及び12-オキソリトコール酸がGSH抱合体として排泄されていることを明らかにした。引き続き、化学合成した重水素標識NACを、5種のヒト主要胆汁酸を経口投与したラットに腹腔内投与すると、これら胆汁酸がいずれも重水素標識NAC抱合体として胆汁中に排泄されることを明らかにし、胆汁酸が肝で代謝活性化された後、NACによって直接抱合を受けることを実証した。さらに、重水素標識ウルソデオキシコール酸のNAC抱合体(UDCA-NAC)をラットに静脈内投与したところ、UDCA-NACが体内で速やかに加水分解を受けてUDCAを遊離してグリシン及びタウリン抱合体に変換されるばかりか、UDCA-NACがラット肝サイトゾール画分で硫酸抱合を受けることも明らかにした。今回得られた知見は、UDCA-NACを注射剤として開発してゆく上での重要な礎になるものと思われる。

  • Research Products

    (28 results)

All 2010 2009

All Journal Article (9 results) (of which Peer Reviewed: 7 results) Presentation (19 results)

  • [Journal Article] Potential Corticoid Metabolites : Chemical Synthesis of 3- and 21-Mono- and 3,21-Disulfate Conjugates of Tetrahydrocorticosteroids in the 5α- and 5β-Series2010

    • Author(s)
      Okihara R., et al.
    • Journal Title

      Chem.Pharm.Bull. 58

      Pages: 344-353

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Salivary chenodeoxycholic acid and its glycine-conjugate : Their determination method using LC-MS/MS and validation of their concentration with increased saliva flow rate2010

    • Author(s)
      Higashi T., et al.
    • Journal Title

      Steroids 75

      Pages: 338-345

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Formation and biliary excretion of glutathione conjugates of bile acids in the rat as shown by liquid chromatography/electrospray ionization-linear ion trap mass spectrometry2009

    • Author(s)
      三田村邦子 K., et al.
    • Journal Title

      Anal.Biochem. 384

      Pages: 224-230

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Chemical synthesis of N-acetylsysteine conjugates of bile acids and in vivo formation in cholestatic rats as shown by liquid chromatography/electrospray ionization-linear ion trap mass spectrometry2009

    • Author(s)
      三田村邦子 K., et al.
    • Journal Title

      J.Chromatogr.B 877

      Pages: 2630-2638

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Simultaneous Determination of Twelve Tetrahydrocorticosteroid Glucuronide in Human Urine by Liquid Chromatography/Electrospray Ionization Linear Ion Trap Mass Spectrometry2009

    • Author(s)
      Ikegawa S., et al.
    • Journal Title

      Anal.Chem. 81

      Pages: 10124-10135

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Chemical Synthesis of bile acid acyl-adenylates and formation by rat liver microsomal fraction2009

    • Author(s)
      Ikegawa S., et al.
    • Journal Title

      Steroids 74

      Pages: 751-757

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] LC/ESI-MSによる内分泌・代謝疾患の科学診断へのアプローチ2009

    • Author(s)
      三田村邦子, et al.
    • Journal Title

      臨床化学 38

      Pages: 291-298

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] 胆汁酸のグルタチオン抱合とLC/MS2009

    • Author(s)
      三田村邦子, et al.
    • Journal Title

      Jasco Report 51

      Pages: 7-13

  • [Journal Article]2009

    • Author(s)
      池川繁男
    • Journal Title

      薬学分析科学の最前線(じほう)

      Pages: 130-131

  • [Presentation] ラット胆汁中グルタチオン抱合型胆汁酸の合成とLC/MSによる同定2010

    • Author(s)
      堀直宏
    • Organizer
      日本薬学会第130年会
    • Place of Presentation
      岡山
    • Year and Date
      20100328-20100330
  • [Presentation] LC/ESI-MS/MSによるラット胆汁中重水素標識N-アセチルシステイン抱合型胆汁酸の同定2010

    • Author(s)
      堺俊博
    • Organizer
      日本薬学会第130年会
    • Place of Presentation
      岡山
    • Year and Date
      20100328-20100330
  • [Presentation] LC/ESI-MS/MSによるN-アセチルシステイン抱合型ウルソデオキシコール酸の体内動態に関する基礎的検討2010

    • Author(s)
      池川繁男
    • Organizer
      日本薬学会第130年会
    • Place of Presentation
      岡山
    • Year and Date
      20100328-20100330
  • [Presentation] LC/ESI-MS/MSによるヒト尿中テトラヒドロ-並びにヘキサヒドロコルチコステロイド・クルクロニド直接一斉分析法の開発2010

    • Author(s)
      三田村邦子
    • Organizer
      日本薬学会第130年会
    • Place of Presentation
      岡山
    • Year and Date
      20100328-20100330
  • [Presentation] 重水素標識N-アセチルシステインによる胆汁酸代謝活性中間体のトラッピング2010

    • Author(s)
      池川繁男
    • Organizer
      第19回日本小児胆汁酸研究会
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2010-02-20
  • [Presentation] 肝・胆・消化機能改善作用を指向したプロドラッグ開発の基礎的検討:重水素標識N-アセチルシステイン抱合型ウルソデオキシコール酸の体内動態の追跡2010

    • Author(s)
      三田村邦子
    • Organizer
      第19回日本小児胆汁酸研究会
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2010-02-20
  • [Presentation] Identification of Glutathione Conjugates of Bile Acids in Rat Bile by LC/ESI-MS^22009

    • Author(s)
      池川繁男
    • Organizer
      日本薬物動態学会第24回年会
    • Place of Presentation
      京都
    • Year and Date
      20091127-20091129
  • [Presentation] N-アセチルシステインとの抱合体形成による胆汁酸の新規代謝経路の解明に関する研究2009

    • Author(s)
      中井莉沙
    • Organizer
      第46回ペプチド討論会
    • Place of Presentation
      飯塚
    • Year and Date
      20091104-20091106
  • [Presentation] LC/ESI-MS/MSによるN-アセチルシステイン抱合型胆汁酸3-サルフェートのトレースアナリシス2009

    • Author(s)
      池川繁男
    • Organizer
      日本分析化学会第59年会
    • Place of Presentation
      札幌
    • Year and Date
      20090924-20090926
  • [Presentation] 同位体希釈LC/ESI-MS/MSによる尿中テトラヒドロコルチコステロイド・サルフェート定量法の開発2009

    • Author(s)
      三田村邦子
    • Organizer
      第49回日本臨床化学会年次学術集会
    • Place of Presentation
      長崎
    • Year and Date
      20090918-20090920
  • [Presentation] 唾液中胆汁酸:LC-ESI-MS/MS定量法と唾液分泌量亢進に伴う濃度変動2009

    • Author(s)
      東達也
    • Organizer
      第34回日本医用マススペクトル学会年会
    • Place of Presentation
      大阪
    • Year and Date
      20090910-20090911
  • [Presentation] LC/ESI-MS/MSによるN-アセチルシステイン抱合型胆汁酸のラット肝サイトゾール画分における硫酸抱合の解析2009

    • Author(s)
      堺俊博
    • Organizer
      第34回日本医用マススペクトル学会年会
    • Place of Presentation
      大阪
    • Year and Date
      20090910-20090911
  • [Presentation] ラット胆汁中グルタチオン抱合型胆汁酸の同定2009

    • Author(s)
      堀直宏
    • Organizer
      第34回日本医用マススペクトル学会年会
    • Place of Presentation
      大阪
    • Year and Date
      20090910-20090911
  • [Presentation] 胆汁酸のグルタチオン抱合と胆汁排泄2009

    • Author(s)
      池川繁男
    • Organizer
      第22回バイオメディカル分析科学シンポジウム
    • Place of Presentation
      岐阜
    • Year and Date
      20090715-20090717
  • [Presentation] 肝・胆・消化機能改善薬として期待されるN-アセチルシステイン抱合型ウルソデオキシコール酸の体内動態に関する基礎的研究2009

    • Author(s)
      池川繁男
    • Organizer
      第20回日本臨床化学会近畿支部総会
    • Place of Presentation
      大阪
    • Year and Date
      2009-12-26
  • [Presentation] ラット胆汁中グルタチオン抱合体の合成とこれらのLC/MSによる同定2009

    • Author(s)
      堀直宏
    • Organizer
      第31回胆汁酸研究会
    • Place of Presentation
      大阪
    • Year and Date
      2009-11-07
  • [Presentation] LC/MSによる硫酸抱合型オキシステロール直接一斉分析法の開発2009

    • Author(s)
      坂野理絵
    • Organizer
      第59回日本薬学会近畿支部大会
    • Place of Presentation
      大阪
    • Year and Date
      2009-10-24
  • [Presentation] 多重重水素標識テトラヒドロコルチコステロイド・サルフェートの合成とESI-Ms^nにおける挙動2009

    • Author(s)
      三田村邦子
    • Organizer
      第59回日本薬学会近畿支部大会
    • Place of Presentation
      大阪
    • Year and Date
      2009-10-24
  • [Presentation] LC/ESI-MS/MSによるラット並びにヒト胆汁中グルタチオン抱合型胆汁酸の解析2009

    • Author(s)
      三田村邦子
    • Organizer
      第19回西日本臨床胆汁酸研究会
    • Place of Presentation
      大阪
    • Year and Date
      2009-07-25

URL: 

Published: 2011-06-16   Modified: 2016-04-21  

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