2009 Fiscal Year Annual Research Report
スフィンゴシン-1-リン酸情報伝達系の生体における病態生理学的役割の解明
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20590288
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| Research Institution | Ishikawa Prefectural Nursing University |
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Principal Investigator |
多久和 典子 Ishikawa Prefectural Nursing University, 健康科学講座, 教授 (70150290)
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| Keywords | 心筋線維化 / スフィンゴシン-1-リン酸 / スフィンゴシンキナーゼ / G蛋白共役型受容体 / 低分子量G蛋白 / トランスジェニックマウス / 酸化ストレス / TGFbeta-Smad system |
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| Research Abstract |
スフィンゴシン-1-リン酸(S1P)は血漿中に存在する生理活性リゾリン脂質メディエーターであり、G蛋白共役型受容体の5つのサブタイプ(S1P_1～S1P_5)を介して多彩な生理活性を発揮する。S1Pの病態生理学的役割を明らかにする目的で、主要なS1P産生酵素であるスフィンゴシンキナーゼ1(SPHK1)を全身組織に発現するトランスジェニック(SPHK1Tg)マウスを複数系統作出した。高発現系統では心筋を含む多数の臓器で20倍前後のSPHK1活性の増大を認め、心筋組織のS1P濃度は同腹野生型の約1.5倍に上昇していた。冠状動脈虚血再潅流実験では、SPHK1Tgマウスにおいて、同腹野生型に比し心筋障害の程度が著明に軽減された。しかしながら、雌雄ともに心筋細胞の空泡変性・凝固壊死を伴う心筋線維化を自然発症した。なお、冠状動脈には異常を認めなかった。心筋線維化は加齢とともに進行性で、ヒト心筋リモデリング同様ANP等の胎生期遺伝子の高発現を伴った。一部重症例では心エコーで拡張型心筋症の所見を呈した。心室筋組織においてS1Pレベルの上昇とRhoファミリー低分子量G蛋白RhoならびにRacの活性上昇を認め、心筋組織・尿中に酸化ストレスマーカーの上昇を検出した。RhoファミリーG蛋白の活性化を阻害するHMGCoA還元酵素阻害薬は心筋線維化の発症を抑制した。一方、アンジオテンシンII受容体(AT1)阻害薬は無効であった。S1P_3ノックアウトマウスを用いた解析の結果、心筋細胞に発現するS1P_3受容体と、TGFbeta-Smad3経路が心筋リモデリング発症の情報伝達を少なくとも一部任っていることが明らかとなった。
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[Journal Article] Sustained delivery of sphingosine-1-phosphate using poly(lactic-coglycolic acid)-based microparticles stimulates Akt/ERK-eNOS mediated angiogenesis and vascular maturation restoring blood flow in ischemic limbs of mice2010
Author(s)
Qi X, Okamoto Y, Murakawa T, Wang F, Oyama O, Ohkawa R, Yoshioka K, Du W, Sugimoto N, Yatomi Y, Takuwa N, Takuwa Y.
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Journal Title
Eur J Pharmacol. (in press)
Peer Reviewed
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[Journal Article] S1P_2, the G protein-coupled receptor for sphingosine-1-phosphate, negatively regulates tumor angiogenesis and tumor growth in vivo in mice2010
Author(s)
Du W, Takuwa N, Yoshioka K, Okamoto Y, Gonda K, Sugihara K, Fukamizu A, Asano M, Takuwa Y.
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Journal Title
Cancer Res. 70(2)
Pages: 772-81
Peer Reviewed
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[Journal Article] S1P_3-mediated cardiac fibrosis in sphingosine kinase 1 transgenic mice involves reactive oxygen species2010
Author(s)
Takuwa N, Ohkura S, Takashima S, Ohtani K, Okamoto Y, Tanaka T, Hirano K, Usui S, Wang F, Du W, Yoshioka K, Banno Y, Sasaki M, Ichi I, Okamura M, Sugimoto N, Mizugishi K, Nakanuma Y, Ishii I, Takamura M, Kaneko S, Kojo S, Satouchi K, Mitumori K, Chun J, Takuwa Y.
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Journal Title
Cardiovasc Res. 85(3)
Pages: 484-93
Peer Reviewed
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[Presentation] Cardiac remodeling and fibrosis in sphingosine kinase 1 transgenic mice through an S1P_3 receptor-mediated, reactive oxygen species-dependent process2010
Author(s)
N.Takuwa, S.Ohkura, S.Takashima, K.Ohtani, Y.Okamoto, S.Usui, K.Yoshioka, M.Takamura, S.Kaneko, Y.Takuwa
Organizer
The 74^<th> Annual Scientific Meeting of the Japanese Circulation Society
Place of Presentation
京都
Year and Date
20100300
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[Presentation] The role of S1P_2, the angiogenesis inhibitory receptor for sphingosine-1-phosphate, in tumor growth and angiogenesis in vivo2009
Author(s)
Wa Du, 多久和典子, 吉岡和晃, 岡本安雄, Xun Qi, Fei Wang, Hong Cui, Kuntal Biswas, 杉原一司, 浅野雅秀, 多久和陽
Organizer
第82回日本生化学会
Place of Presentation
神戸
Year and Date
20091000
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