スフィンゴシン-1-リン酸情報伝達系の生体における病態生理学的役割の解明

2010 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20590288
• Research Institution: Ishikawa Prefectural Nursing University
• Principal Investigator: 多久和 典子 石川県立看護大学, 看護学部, 教授 (70150290)
• Keywords: スフィンゴシン-1-リン酸 / S1P2受容体 / がん血管新生 / G蛋白共役型受容体 / 低分子量G蛋白 / ノックアウトマウス / 骨髄移植実験 / マトリックスメタロプロテアーゼ

Research Abstract

スフィンゴシン-1-リン酸(S1P)は、血液細胞・血管内皮細胞から産生され、血漿中に存在する生理活性リゾリン脂質メディエーターであり、我々を含む国内外の研究者により、G蛋白共役型受容体の5つのサブタイプ(S1P_1～S1P_5)を介して多彩な生理活性を発揮することが明らかとなっている。S1Pの病態生理学的役割を明らかにする目的で、我々がかつて血管壁cDNAライブラリーから新規オーファン受容体としてクローニングし、後にそのリガンドS1Pを同定したS1P_2受容体のノックアウト(KO)マウス、および、S1P_2アリルへのβガラクトシダーゼ(LacZ)ノックインマウスを作出した。S1P2受容体は、血管内皮・平滑筋細胞、骨髄細胞、および中枢神経に発現していた。ルイス肺がん細胞(LLC)およびB16メラノーマ細胞の皮下移植後、腫瘍の増大と血管新生は、S1P_2 KOマウスにおいて同腹野生型(WT)に比し顕著に促進を認め、腫瘍組織の血管新生促進因子発現、MMP活性も上昇していた。肺微小血管内皮細胞の初代培養系における検討では、血管内皮細胞の増殖能・管腔形成能がKOマウス由来内皮細胞において亢進し、Akt活性・Rac活性の上昇を伴っていた。さらに、腫瘍間質に浸潤する骨髄由来細胞はKOマウスの腫瘍において増加を認め、KO/WT間の骨髄移植実験から、KOマウスの骨髄由来細胞がWTマウス皮下に移植したがん血管新生・腫瘍増大を促進し、CD11b陽性骨髄由来細胞に発現するS1P_2受容体が骨髄から腫瘍への動員と腫瘍血管新生を抑制性に制御することが明らかとなった。以上から、宿主の血管内皮・骨髄系細胞双方に発現するS1P_2受容体が、がん血管新生・がん進展を抑制性に制御することを世界に先駆けて明らかにした。すでに我々自身が見出している知見(腫瘍細胞に発現するS1P_2受容体が腫瘍細胞の遊走・浸潤を抑制性に制御すること)と併せ、本研究は、S1P_2受容体選択的刺激薬が新たながん血管新生阻害分子標的治療薬の有望な候補であることを明らかにした。

Research Products

• [Journal Article] Tumor-suppressive sphingosine-1-phosphate receptor-2 counteracting tumor-promoting sphingosine-1-phosphate receptor-1 and sphingosine kinase 1----Jekyll Hidden behind Hyde. (2011)
  • Author(s): Takuwa N, Du W, Kaneko E, Okamoto Y, Yoshioka K, Takuwa Y.
  • Journal Title: Am J Cancer Res. Volume: 1 Pages: 460-481
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Sphingosine-1-phosphate-specific G protein-coupled receptorsas novel therapeutic targets for atherosclerosis. (2011)
  • Author(s): Okamoto Y, Wang F, Yoshioka K, Takuwa N, Takuwa Y.
  • Journal Title: Pharmaceuticals. Volume: 1 Pages: 117-137
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Roles of sphingosine-1-phosphate signaling in angiogenesis. (2010)
  • Author(s): Takuwa Y, Du W, Qi X, Okamoto Y, Takuwa N, Yoshioka K.
  • Journal Title: World J Biol Chem. Volume: 1 Pages: 298-306
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Sphingosine-1-phosphate receptor-2 deficiency leads to inhibition of macrophage proinflammatory activities and atherosclerosis in Apoe-deficient mice. (2010)
  • Author(s): Wang F, Okamoto Y, Inoki I, Yoshioka K, Du W, Qi X, Takuwa N, Gonda K, et al
  • Journal Title: J Clin Invest. Volume: 120 Pages: 3979-3995
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Sustained delivery of sphingosine-1-phosphate using poly(lactic-co-glycolic acid)-based microparticles stimulates Akt/ERK-eNOS mediated angiogenesis and vascular maturation restoring blood flow in ischemic limbs of mice. (2010)
  • Author(s): Qi, X., Okamoto, Y., Murakawa, T., Wang, F., Oyama, O., Ohkawa, R., Yoshioka, K., Du, W., Sugimoto, N., Yatomi, Y., Takuwa.N., Takuwa, Y
  • Journal Title: Eur J Pharmacol. Volume: 634 Pages: 121-131
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] S1P_2, the G protein-coupled receptor for sphingosine-1-phosphate, negatively regulates tumor angiogenesis andtumor growth in vivo in mice. (2010)
  • Author(s): Du, W, Takuwa.N., Yoshioka, K., Okamoto, Y., Gonda, K., Sugihara, K., Fukamizu, A., Asano, M., Takuwa, Y.
  • Journal Title: Cancer Research. Volume: 70 Pages: 772-81
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] S1P_3-mediated cardiac fibrosis in sphingosine kinase 1 transgenic mice involves reactive oxygen species. (2010)
  • Author(s): Takuwa.N., Ohkura, S., Takashima, S., Ohtani, K., Okamoto, Y., et al.
  • Journal Title: Cardiovascular Research. Volume: 85 Pages: 484-93
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Physiological role of class II PI3K-C2alpha for vascular formation : conditional knockout mouse study. (2010)
  • Author(s): Yoshioka K, Yoshida K, Aki S, Kuntal B, Du W, Qi, X, Wang F, Takuwa N, Okamoto Y, Takuwa Y
  • Organizer: 第87回日本生理学会大会
  • Place of Presentation: 盛岡
  • Year and Date: 20100500
• [Presentation] Class II PI 3-kinase C2α is required for angiogenesis and barrier integrity. (2010)
  • Author(s): Yoshioka K, Takuwa N, Okamoto Y, Takuwa Y.
  • Organizer: 第18回 日本血管生物医学会学術集会/第8回日韓合同血管生物学シンポジウム
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 2010-12-01
• [Presentation] The host cell sphingosine-1-phosphate receptor SIP2 negatively regulates tumor angiogenesis and tumor progression in vivo. (2010)
  • Author(s): Takuwa N, Du W, Yoshioka K, Okamoto Y, Takuwa Y.
  • Organizer: 第69回日本癌学会学術総会 ワークショップ講演
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 2010-09-23
• [Presentation] Bimodal actions of the cardiac sphingosine-1-phosphate signaling revealed in sphingosine kinase 1 transgenic mice : S1P3-mediated, Rho-and active oxygen-dependent, chronic progression of spontaneous cardiac remodeling and cardioprotection against acutely imposed ischemia/reperfusion injury (2010)
  • Author(s): Takuwa N.
  • Organizer: The 27th Naito Conference "Membrane Dynamics and Llipid Biology[I]"
  • Place of Presentation: 札幌
  • Year and Date: 2010-06-30
• [Presentation] S1P2受容体によるがん血管新生抑制とそのメカニズム (2010)
  • Author(s): Takuwa N, Du W, Yoshioka K, Okamoto Y, Takuwa Y.
  • Organizer: 第52回日本脂質生化学会シンポジウム1「リゾ脂質受容体研究の新展開」
  • Place of Presentation: 群馬
  • Year and Date: 2010-06-14
• [Presentation] Bimodal actions of the cardiac sphingosine-1-phosphate signaling revealed in sphingosine kinase 1 transgenic mice : S1P3-mediated, Rho-and active oxygen-dependent, chronic progression of spontaneous cardiac remodeling and cardioprotection against acutely imposed ischemia/reperfusion injury in sphingosine kinase 1 transgenic mice. (2010)
  • Author(s): Takuwa N, Ohkura S, Takashima S, Ohtani K, Usui S, .Okamoto Y, Wang F, Du W, Yoahioka K, Takuwa Y.
  • Organizer: 第87回日本生理学会大会
  • Place of Presentation: 盛岡
  • Year and Date: 2010-05-19
• [Presentation] The role of vascular Ca2+-PI3KC2 alpha-Rho axis in hypertension of spontaneously hypertensive rats. (2010)
  • Author(s): Okamoto Y, Seok Y-M, Azam MA, Sato A, Yoshioka K, Wang F, Hong C, Takuwa N, Takuwa Y.
  • Organizer: 第87回日本生理学会大会
  • Place of Presentation: 盛岡
  • Year and Date: 2010-05-19