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2009 Fiscal Year Annual Research Report

小胞体ストレス誘導性転写因子の病態への新たな関与機構

Research Project

Project/Area Number 20590310
Research InstitutionKumamoto University

Principal Investigator

後藤 知己  Kumamoto University, 教育学部, 教授 (20264286)

Keywords小胞体ストレス / CHOP / 動脈硬化 / コレステロール / アポトーシス / マクロファージ
Research Abstract

まず、動脈硬化を発症しやすいApoE-KOマウスを使用し、高脂肪食投与による動脈硬化形成モデル、および頸動脈結紮-カフ留置による動脈硬化プラーク破綻モデルマウスを作成し、動脈硬化病態への小胞体ストレス経路の関与について解析した。その結果、動脈硬化の進展とともに、プラーク内に小胞体ストレス誘導性転写因子CHOPを発現したマクロファージが増加し、マクロファージにアポトーシスが誘導されることを認めた。CHOPは、アポトーシスの誘導に働くことが、これまでに明らかにされている。さらに、CHOPが発現しなければ、マクロファージがプラーク内に誘導されても、アポトーシスをおこす細胞はわずかであり、CHOPがアポトーシス誘導に重要な働きをしていることを、CHOP-KOマウスとApoE-KOマウスとの掛け合わせモデルの使用により確認した。CHOPをノックアウトした場合、プラークの破綻も明らかに抑制され、CHOPの発現が、プラーク内におけるマクロファージのアポトーシス誘導を介して、プラークを不安定化し、プラーク破綻をひきおこしているものと考えられる。しかし、プラークの大きさに対してのCHOPの関与は限定的であり、プラークの成長そのものとプラーク破綻とは、異なった機序が働いているものと考えられる。
また、野生型およびCHOP-KOから腹腔マクロファージを調製して、変性LDLを投与し、小胞体ストレス経路の誘導やアポトーシスの有無を檢証した。その結果、変性LDL投与にACAT阻害剤を追加投与して細胞内に遊離コレステロールを蓄積させた場合、小胞体へのコレステロール蓄積が誘導されるとともに、CHOPを含む小胞体ストレス経路が誘導された。動脈硬化末期では、蓄積するコレステロールは遊離型が増加すると報告されており、この実験結果は、動脈硬化末期でのCHOPの誘導機構を説明するものであると考えられる。

  • Research Products

    (4 results)

All 2010 2009

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 3 results) Presentation (1 results)

  • [Journal Article] Molecular mechanisms of the LPS-induced non-apoptotic ER stress-CHOP pathway2010

    • Author(s)
      Nakayama, Y., et al.
    • Journal Title

      J.Biochem. 147

      Pages: 471-483

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Positive role of CHOP, a transcription factor involved in the ER stress response in the development of colitis2009

    • Author(s)
      Namba, T., et al.
    • Journal Title

      Am.J.Pathol. 174

      Pages: 1786-1798

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Marked induction of inducible nitric oxide synthase and tumor necrosis factor-a in rat CD40+ microglia by comparison to CD40- microglia2009

    • Author(s)
      Kawahara, K., et al.
    • Journal Title

      J.Neuroimmunol 208

      Pages: 70-79

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 動脈硬化病態における小胞体ストレス-CHOP経路の関与2009

    • Author(s)
      後藤知己
    • Organizer
      第82回日本生化学会大会
    • Place of Presentation
      神戸ポートアイランド
    • Year and Date
      2009-10-23

URL: 

Published: 2011-06-16   Modified: 2016-04-21  

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