癌抑制遺伝子drsによる感染防御作用とそのメカニズムの解明

2008 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20590383
• Research Institution: Shiga University of Medical Science
• Principal Investigator: 旦部 幸博 Shiga University of Medical Science, 医学部, 助教 (50283560)
• Keywords: drs遺伝子 / 感染防御作用 / 自然免疫

Research Abstract

癌抑制遺伝子drsの感染防御作用を明らかにするためdrs knockout(KO)細胞を用いて、以下の成果を得た。
(1)drs KO細胞では野生型(WT)細胞に比べ、水泡性口炎ウイルス(VSV)感染に対する感受性が亢進していた。またKO細胞へのdrs遺伝子の再導入によりこの形質が抑制されることからdrsのVSV感染防御作用を明らかにした。
(2)drsはグルコース枯渇に対する細胞応答にも関与することを見いだした。このことからウイルス感染やグルコース枯渇に対するストレス応答遺伝子であるGADD34との関係に着目し、GADD34とdrsが相互作用することを明らかにした。
(3)GADD34はVSV感染に関与する一方、単純ヘルペスウイルス(HSV)感染に対しては作用しないことをこれまでに明らかにしていたため、drsでも同様の現象が見られるかどうか検討した。その結果drs KO細胞ではGADD34 KO細胞とは異なり、HSV感染に対する感受性も亢進することを見いだした。またGADD34 KO細胞でのVSV感染感受性の亢進が、mTOR阻害剤であるラパマイシンによって阻害されるのに対し、drs KO細胞では阻害されなかった
(4)VSV感染時、WT細胞ではリボソームS6タンパク質のリン酸化が抑制され、タンパク質合成が抑制されていたが、drs KO細胞ではこのS6リン酸化の抑制が消失していることを見いだした。S6リン酸化に関わるタンパク質のうち、mTOR下流で働くp70 S6Kの活性化には変化がなかったが、p90 RSKの活性化がdrs KO細胞で亢進している可能性を見いだし、さらに検討を続けている。
以上のことから、drsがストレス応答遺伝子GADD34と相互作用することを明らかにしたが、その抗ウイルス作用についてはGADD34やmTORに非依存的なp90 RSKを介する経路が関与する可能性が示唆された。VSVやHSVはoncolytic virusとして腫瘍のウイルス療法の開発に用いられており、本研究の成果はこれらの治療法の開発にも貢献することが期待される。

Research Products

• [Journal Article] The Drs tumor suppressor is involved in the maturation process of autophagy induced by low serum. (2009)
  • Author(s): Tambe, Y., Yamamoto, A., Isono, T., Chano, T., Fukuda, M., Inoue, H.
  • Journal Title: Cancer Letters (In press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Cyclin Dlb variant prpmotes cell invasiveness independent of binding to CDK in human bladder cancer cells. (2009)
  • Author(s): Kim, C. J., Nishi, K., Isono, T., Okuyama, Y., Tambe, Y., Okada, Y., Inoue, H.
  • Journal Title: Molecular Carcinogenesis (In press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Role of alternative splicing of periostin in human bladder carcinogenesis. (2008)
  • Author(s): Kim, C. J., Isono, T., Tambe, Y., Chano, T., Okabe, H., Okada, Y. Inoue, H.
  • Journal Title: Int. J. Oncol. 32 Pages: 161-169
  • Peer Reviewed
• [Presentation] エネルギー枯渇に対するストレス応答における癌抑制遺伝子drsの役割 (2008)
  • Author(s): 旦部幸博, 前田理亜, 山本章嗣, 茶野徳宏, 井上寛一
  • Organizer: 第31回日本分子生物学会年会・第81回日本生化学会大会合同大会
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 2008-12-11
• [Presentation] Splicing variant cyclin Dlbによる膀胱癌細胞の悪性化促進の解析 (2008)
  • Author(s): 井上寛一, 西香代子, 奥山雄介, 旦部幸博, 岡田裕作, 礒野高敬, 金哲將
  • Organizer: 第31回日本分子生物学会年会・第81回日本生化学会大会合同大会
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 2008-12-10
• [Presentation] Regulation of autophagy maturation by the interaction of Drs tumor suppressor and Rab24. (2008)
  • Author(s): Yukihiro Tambe, Takahiro Isono, Tokuhiro Chano, Hirokazu Inoue.
  • Organizer: 第67回日本癌学会総会
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Year and Date: 2008-10-28
• [Presentation] Cyclin Dlb variant enhances cell invasiveness of human bladder cancer cells. (2008)
  • Author(s): Chul Jang Kim, Takahiro Isono, Yukihiro Tambe, Yusaku Okada, Hirokazu Inoue.
  • Organizer: 第67回日本癌学会総会
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Year and Date: 2008-10-28