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2009 Fiscal Year Annual Research Report

高脂血症病態のマクロファージに出現するACAT-1陽性後期エンドゾームの機能解析

Research Project

Project/Area Number 20590384
Research InstitutionKumamoto University

Principal Investigator

坂下 直実  Kumamoto University, 大学院・生命科学研究部, 准教授 (90284752)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 竹屋 元裕  熊本大学, 大学院・生命科学研究部, 教授 (90155052)
菰原 義弘  熊本大学, 大学院・生命科学研究部, 助教 (40449921)
藤原 章雄  熊本大学, 大学院・生命科学研究部, 助教 (70452886)
Keywordsマクロファージ / コレステロール / 異物貪食 / ACAT-1 / ファゴゾーム / 後期エンドゾーム / NPC1 / オルガネラ
Research Abstract

本研究の目的は高脂血症病態のマクロファージに出現するACAT1陽性後期エンドゾームの機能解析である。われわれは高脂血症病態のマクロファージにおいてコレステロールをエステル化する小胞体酵素であるACAT1が後期エンドゾームに移動し、これに伴って異物貪食障害が生じることを発見した。ACAT1陽性後期エンドゾームにおけるコレステロール代謝の観点からこの現象の分子メカニズムを明らかにするために、まず、ラテックスビーズ貪食THP1ヒトマクロファージ細胞株からビーズ含有ファゴゾームの精製を試みた。低速遠心と粒子浮遊法の2段階の超遠心によって精製したビーズ含有ファゴゾームをイムノブロット法で解析したところ、非泡沫化マクロファージにACAT1陽性ファゴゾームは同定できなかったが、コレステロール負荷を行うとACAT1陽性ファゴゾームが同定できた、このACAT1陽性ファゴゾームには後期エンドゾームマーカーであるLAMP2とともに細胞内遊離コレステロール転送蛋白であるNPC1が含まれていた。興味深いことに、非泡沫化マクロファージの後期エンドゾームマーカー(LAMP2)陽性ファゴゾーム分画には早期エンドゾームマーカーEEA1は含まれていなかったが、コレステロール負荷に伴ってACAT1, LAMP2, NPC1, EEA1を含む特異なファゴゾームが出現するととが明らかとなった。コレステロール代謝の観点からこの特異なファゴゾームの機能を明らかにするために、細胞内遊離コレステロール転送阻害剤存在下のマクロファージ遊離コレステロールエステル化を検討したところ、コレステロール負荷後のマクロファージでは細胞内遊離コレステロール転送阻害下でも有意な遊離コレステロールのエステル化が生じている事が明らかとなった。今後は異物処理の観点からこの特異的オルガネラの機能解析を行う予定である。

  • Research Products

    (22 results)

All 2010 2009 Other

All Journal Article (6 results) (of which Peer Reviewed: 6 results) Presentation (15 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] Macrophages in Langerhans cell histiocytosis are differentiated toward M2 phenotype : their possible involvement in pathological processes2010

    • Author(s)
      Ohnishi K
    • Journal Title

      Pathology International 60

      Pages: 27-34

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Class A scavenger receptor promotes osteoclast differentiation via the enhanced expression of receptor activator of NF-kappaB(RANK)2010

    • Author(s)
      Takemura K
    • Journal Title

      Biochemical and Biophysical Research Communications 391

      Pages: 1675-1680

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Cholesterol loading in macrophages stimulates formation of ER-derived vesicles with elevated ACAT1 activity2010

    • Author(s)
      Sakashita N
    • Journal Title

      Journal of Lipid Research (In press)

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Association of ACAT1-positive vesicles with late endosomes/lysosomes in cholesterol-rich human macrophages2010

    • Author(s)
      Lei XF
    • Journal Title

      Journal of Athelosclerosis and Thrombosis (In press)

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Zinc finger protein 28 as a novel melanoma-related molecule2009

    • Author(s)
      Yajima I
    • Journal Title

      Journal of Dermatological Sciences 55

      Pages: 68-70

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Delayed growth of EL4 lymphoma in SR-A-deficient mice is due to up-regulation of nitric oxide and IFN-gamma production by tumor-associated macrophages2009

    • Author(s)
      Komohara Y
    • Journal Title

      Cancer Science 100

      Pages: 2160-2166

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] ACAT1陽性特異オルガネラの同定から細胞内コレステロール代謝制御、ファゴゾーム機能障害、C型ニーマンピック病治療戦略まで2009

    • Author(s)
      坂下直実
    • Organizer
      第55回日本病理学会秋期特別総会(日本病理学会学術研究賞受賞講演)
    • Place of Presentation
      九段会館, 東京(東京都)
    • Year and Date
      20091119-20091120
  • [Presentation] Involvement of Macrophage Class A Scavenger Receptor(CD204)in Toll-like Receptor 4 Signal Transduction2009

    • Author(s)
      大西紘二
    • Organizer
      The 10th Japanese-Korean Lymphoreticular Workshop 2009
    • Place of Presentation
      Fukushima View Hotel, Fukushima, Japan
    • Year and Date
      20091028-20091030
  • [Presentation] Translocation of acyl-coenzyme a : cholesterol acyltransferase 1(ACAT1)from endoplasmic reticulum(ER)to late endosomes associated membranes in cholesterol-rich human macrophage2009

    • Author(s)
      雷小峰
    • Organizer
      The 10th Japanese-Korean Lymphoreticular Workshop 2009
    • Place of Presentation
      Fukushima View Hotel, Fukushima, Japan
    • Year and Date
      20091028-20091030
  • [Presentation] Oleanolic acid のマクロファージ活性化制御作用について2009

    • Author(s)
      藤原章雄
    • Organizer
      第82回日本生化学会大会
    • Place of Presentation
      神戸ポートアイランド, 神戸(兵庫)
    • Year and Date
      20091021-20091024
  • [Presentation] 天然物由来AGEs生成阻害剤の探索(6)2009

    • Author(s)
      吉冨万希子
    • Organizer
      日本生薬学会第56回年会
    • Place of Presentation
      京都薬科大学愛学館, 京都(京都)
    • Year and Date
      20091003-20091004
  • [Presentation] Translocation of ACAT1 from ER to late endosomal associated membranes in cholesterol-rich human macrophages2009

    • Author(s)
      雷小峰
    • Organizer
      第41回日本動脈硬化学会総会
    • Place of Presentation
      海峡メッセ下関, 下関(山口)
    • Year and Date
      20090717-20090718
  • [Presentation] CD204(class A scavenger receptor)は Toll-like receptor 4のMyD88依存性及び非依存性シグナル伝達経路を抑制する2009

    • Author(s)
      大西紘二
    • Organizer
      第49回日本リンパ網内系学会総会
    • Place of Presentation
      淡路島夢舞台国際会議場, 淡路島(兵庫)
    • Year and Date
      20090709-20090711
  • [Presentation] ランゲルハンス細胞組織球症に浸潤するM2マクロファージはIL-10の分泌を介して腫瘍細胞の増殖を抑制する2009

    • Author(s)
      大西紘二
    • Organizer
      第19回日本樹状細胞研究会
    • Place of Presentation
      淡路島夢舞台国際会議場, 淡路島(兵庫)
    • Year and Date
      20090709-20090711
  • [Presentation] Presence of ACAT1 on late endosome(LE)in cholesterol-rich macrophages : efficient cholesterol esterification on LE and possible therapeutic strategy for Niemann-Pick disease type C12009

    • Author(s)
      雷小峰
    • Organizer
      17th International Sypmposium on Molecular Cell Biology of Macrophages
    • Place of Presentation
      KKR Hotel Kanazawa, Kanazawa, Japan
    • Year and Date
      20090703-20090704
  • [Presentation] Translocation of acyl-CoA : cholesterol acyltransferase 1 enzyme(ACAT1)from endoplasmic reticulum to late endosomal associated membranes in cholesterol-rich human macrophages2009

    • Author(s)
      雷小峰
    • Organizer
      International Symposium on Atherosclerosis 2009
    • Place of Presentation
      Hynes Convention Center, Boston, USA
    • Year and Date
      20090615-20090618
  • [Presentation] 腫瘍内浸潤マクロファージにおけるCD204(class A scavenger receptor)発現の意義2009

    • Author(s)
      菰原義弘
    • Organizer
      第98回日本病理学会総会
    • Place of Presentation
      京都国際会議場、京都(京都)
    • Year and Date
      20090501-20090503
  • [Presentation] エンドゾームへのACAT1トランスロケーションを用いた Niemann-Pick disease Type C(NPC)の治療戦略の探索2009

    • Author(s)
      雷小峰
    • Organizer
      第98回日本病理学会総会
    • Place of Presentation
      京都国際会議場、京都(京都)
    • Year and Date
      20090501-20090503
  • [Presentation] 高脂血症病態のマクロファージはACAT1トランスロケーションによりファゴゾームの成熟遅延を引き起こす2009

    • Author(s)
      坂下直実
    • Organizer
      第98回日本病理学会総会
    • Place of Presentation
      京都国際会議場、京都(京都)
    • Year and Date
      20090501-20090503
  • [Presentation] ヒトマクロファージの活性化を制御する天然物由来化合物の探索2009

    • Author(s)
      藤原章雄
    • Organizer
      第98回日本病理学会総会
    • Place of Presentation
      京都国際会議場、京都(京都)
    • Year and Date
      20090501-20090503
  • [Presentation] クラスAスカベンジャー受容体(CD204)による破骨細胞分化制御の解析2009

    • Author(s)
      竹村健一
    • Organizer
      第98回日本病理学会総会
    • Place of Presentation
      京都国際会議場、京都(京都)
    • Year and Date
      20090501-20090503
  • [Remarks]

    • URL

      http://srv02.medic.kumamoto-u.ac.jp/dept/patho2/patho2.html

URL: 

Published: 2011-06-16   Modified: 2016-04-21  

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