2008 Fiscal Year Annual Research Report
多機能に関わるアドレノメデュリン-RAMPシステムの発生工学的病態解析と治療検討
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20590395
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| Research Institution | Shinshu University |
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Principal Investigator |
桜井 敬之 Shinshu University, 医学系研究科, 准教授 (80317825)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
新藤 隆行 信州大学, 医学系研究科, 教授 (90345215)
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| Keywords | アドレノメデュリン / 受容体修飾因子 / 血管作動性ペプチド / 血管新生 / リンパ管形成 / 疾患モデル動物 / 発生工学 |
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| Research Abstract |
アドレノメデュリン(AM)遺伝子は強力な血管拡張降圧作用を持つ血管作動ペプチドであり、かつ抗酸化作用、抗炎症作用、抗動脈硬化作用など多彩な生理活性を持つ。この多様性は、AM受容体の一部を構成する1回膜貫通型受容体活性調節タンパク質(Receptor activity modifying protein 2, 3(RAMP2、3)の細胞、臓器における使い分けが重要であることが示唆されているがその詳細なメカニズムは不明である。本年度は、特に機能不明なRamp3の解析、およびAM-RAMPシステムの解析を目指すための基盤作りを重点的に実施した。以下、本年度の成果をまとめる。
(1)我々の研究室では、AM-RAMP2シグナルは心血管系、リンパ系において主に機能発動していることを世界に先駆けて提示してきた。これらは本年度、血管内皮細胞細胞特異的発現Creトランスジェニックマウスを用いた血管内皮細胞特異的Ramp2 KOマウスの作製とその病態解析(小山晃英(D1)、投稿準備中)からも強く支持された。
(2)また、リンパ管内皮細胞における詳細なRamp2機能解析を目指してリンパ管内皮細胞特異的発現Creベクターを構築し、トランスジェニックマウスの作製を試みた。
(3)独自に樹立したRamp3遺伝子KOマウスは現時点での遺伝学的、病理学的解析からは特に異常は見出していない。しかしながら薬物投与による個体および細胞レベルの解析から、同マウスは炎症性マーカー群の発現様式に差異を持つことを見出した。
(4)このRamp3遺伝子KOマウスとRamp2遺伝子欠損ヘテロマウス(KO型は胎生致死)から、Ramp3KO、Ramp2ヘテロ遺伝子型マウス系統を樹立した。その結果、驚くべき事に同遺伝子型マウス(現在、生後3-4ヶ月齢)は遺伝学的、分子生物学的および病理学的解析からは異常が認められなかった。
以上の一連の結果は、従来想定されているAM-RAMPシステムにおけるRamp2およびRamp3の相補的な働きの可能性に疑問を呈する重要な知見である。
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