2009 Fiscal Year Annual Research Report
多機能に関わるアドレノメデュリン-RAMPシステムの発生工学的病態解析と治療検討
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20590395
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| Research Institution | Shinshu University |
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Principal Investigator |
桜井 敬之 Shinshu University, 医学系研究科, 准教授 (80317825)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
新藤 隆行 信州大学, 医学系研究科, 教授 (90345215)
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| Keywords | アドレノメデュリン / 受容体修飾因子 / Receptor activity modifying protein / 血管作動性ペプチド / 血管新生 / 心血管系 / 疾患モデル動物 / 発生工学 |
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| Research Abstract |
アドレノメデュリン(AM)遺伝子は強力な血管拡張降圧作用を持つ血管作動ペプチドであり、かつ抗酸化作用、抗動脈硬化作用など多彩な生理活性を示す。この多様性は、Receptor activity modifying protein 2, 3(RAMP2、3)と名付けられたAM受容体の一部を構成する1回膜貫通型受容体活性調節タンパク質の細胞、臓器における使い分けが重要であることが示唆されているが多くが不明である。AM-RAMPシステムの理解と医学応用には、このRAMP2および3の機能解明が不可欠である。以下、本年度の成果をまとめる。
我々の研究室は、AM-RAMP2シグナルは心血管系、リンパ系において主に機能発動していることを世界に先駆けて提示してきた。これらは、血管内皮細胞細胞および心筋細胞特異的発現Cre-Tgマウスを用いた臓器特異的Ramp2KOマウスの作製とその病態解析(小山晃英(D1)および吉沢隆浩(D1)、投稿準備中)からも一層強く支持された。一方、Ramp3遺伝子KOマウス解析からは心血管系、リンパ系の病理学的異常は現時点では観察されてない。昨年度、同マウスは炎症性マーカー群の発現様式に差異を持つことを見出したことから、さらに解析を進めたところ、これらは免疫応答性の差異が要因であることが明らかとなった。Ramp3KO/Ramp2ヘテロ遺伝子型マウス系統は遺伝学的、分子生物学的および病理学的解析からは異常が現時点(現在、生後半年-1年)でも未だ認められない。これらの結果は、細胞レベルの解析から提示されているAM-RAMPシステムにおけるRamp2およびRamp3の相補的な機能は個体レベルでは再現されないこと、つまり個体レベルにおいてRamp2およびRamp3は心血管系や免疫応答など異なる機能発動に関与する可能性が示唆された。
また詳細なRamp3機能解析のためRamp3過剰発現およびドミナントネガティブ型Tgマウスを複数ライン樹立した。現在これらの詳細な解析を開始した。
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