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2010 Fiscal Year Annual Research Report

敗血症進展における肝細胞増殖因子による生体防御機構とその分子基盤解析

Research Project

Project/Area Number 20590398
Research InstitutionOsaka University

Principal Investigator

水野 信哉  大阪大学, 医学系研究科, 助教 (10219644)

Keywords肝細胞増殖因子 / 敗血症 / 腎傷害 / 蛋白尿 / ポドサイト / 炎症性サイトカイ / スリット蛋白 / ネフリン
Research Abstract

敗血症病態において腎傷害は致命的な病態イベントとなりうる。そこで本年度は敗血症病態における腎傷害に着目し、マウス疾患モデル動物を用いてHGFによる腎保護機構を下記の通り解析した。
1. 敗血症病態における蛋白尿発症機序について解析を行った。その結果、炎症性サイトカインであるIL-1βの産生亢進がLPS投与後12時間目にマクロファージ(Mφ)を中心に観察され、投与後24-36時間にかけて糸球体ポドサイトにおいてスリット分子であるネフリンの産生抑制が認められた。この時、ネフリンの転写促進因子であるWT1の核内発現は減弱していた。これに一致してアルブミン尿の排泄が顕著となった。以上の成果はBiomed Research 31:363-369 (2010)に公表した。
2. 次いで敗血症病態における蛋白尿漏出に対するHGFの効果を検討した。LPS処置マウスにHGFを投与すると、MφでのIL-1β産生が抑制され、ネフリンの産生抑制が軽減された。さらにポドサイト自身にHGFシグナル伝達を示すc-Metチロシンリン酸化が認められた。その結果、HGF投与群では炎症時に惹起される炎症性酵素、カテプシンLの誘導は抑制され、その基質であるシナプトポディン(PSD)の分解も緩和される事が判明した。以上の成果はNephrology 16:310-318 (2011)に報告した。
3. その一方で、ヒトHGFを動物に反復投与すると、蛋白尿が惹起されるという知見も相次いでおり、HGFによる蛋白尿抑制効果を疑問視する報告も見受けられる。私達はヒトHGFがラットに対して抗原性を持つ事に注目し、免疫介在性糸球体腎炎によるpseudo-toxicな効果である事を実証した。実際、抗原性を持たないラットHGFをラットに長期間投与しても免疫複合体の沈着は認められず、重篤な蛋白尿も惹起されない事を実証した。以上の成果はClin Exp Pharmacol Physiol 38:192-201 (2011)に報告した。

  • Research Products

    (10 results)

All 2011 2010

All Journal Article (7 results) (of which Peer Reviewed: 7 results) Presentation (1 results) Book (2 results)

  • [Journal Article] Preservations of nephrin and synaptopodin by recombinant hepatocyte growth factor in podocytes for the attenuations of foot process injury and alburninuria in nephritic mice.2011

    • Author(s)
      Kato T, Mizuno S, Nakamura T.
    • Journal Title

      Nephrology

      Volume: 16 Pages: 310-318

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Recombinant human HGF, but not rat HGF, elicits glomerular injury and albuminuria in normal rats via an immunecomplex-dependent mechanism.2011

    • Author(s)
      Mizuno S, Ikebuchi F, Fukuta K, Kato T, Matsumoto K, Adachi K, Abe T, Nakamura T.
    • Journal Title

      Clin Exp Pharmacol Physiol

      Volume: 38 Pages: 192-201

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Hepatocyte growth factor (HGF), an endogenous pulmotrophic regulator, for the rescue of acute and chronic lung diseases.2011

    • Author(s)
      Mizuno S, Ohnishi H, Nakamura T
    • Journal Title

      Cell Signaling Transduction Therapy

      Volume: (印刷中)

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Hepatocyte growth factor (HGF) for a cell-signal-based therapy during acute and chronic liver diseases.2011

    • Author(s)
      Oka K, Fukuta K, Mizuno S.
    • Journal Title

      Cell Signaling Transduction Therapy

      Volume: (印刷中)

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] The decreases of nephrin and nuclear WT1 in podocytes may cause albuminuria during the experimental sepsis in mice.2010

    • Author(s)
      Kato T, Mizuno S, Kamimoto M.
    • Journal Title

      Biomed Res

      Volume: 31 Pages: 363-369

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Attenuation of ischemic myocardial injury and dysfunction by cardiac fibroblast-derived factor(s).2010

    • Author(s)
      Nakazato K, Naganuma W, Ogawa K, Yaoita H, Mizuno S, Nakamura T, Maruyama Y
    • Journal Title

      Fukushima J Med Sci

      Volume: 56 Pages: 1-16

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] The discovery of hepatocyte growth factor (HGF) and its significance for cell biology, life sciences and clinical medicine.2010

    • Author(s)
      Nakamura T, Mizuno S.
    • Journal Title

      Proc Jpn Acad Ser B

      Volume: 86 Pages: 588-610

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 急性腎不全マウスモデルでの病態進展に伴うHGF標的細胞の変遷とその意義2010

    • Author(s)
      水野信哉, 大西浩之, 神元幸, 中村敏一
    • Organizer
      第83回日本生化学学会
    • Place of Presentation
      神戸市
    • Year and Date
      2010-12-07
  • [Book] Gene Therapy : Types, Vectors and Developments2011

    • Author(s)
      Mizuno S, Nakamura T
    • Publisher
      NOVA Science Publisher(印刷中)
  • [Book] Coronary Stent Restenosis2011

    • Author(s)
      Mizuno S, Nakamura T
    • Publisher
      The University of Carol Davila Bucharest(印刷中)

URL: 

Published: 2012-07-19  

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