2009 Fiscal Year Annual Research Report
温熱療法の分子基盤の解明-熱ショック誘導性新規蛋白質の解析を通して
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20590708
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| Research Institution | Kanazawa Medical University |
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Principal Investigator |
中島 日出夫 Kanazawa Medical University, 医学部, 准教授 (00333394)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
元雄 良治 金沢医科大学, 医学部, 教授 (80210095)
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| Keywords | 癌 / ストレス / 生体分子 |
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| Research Abstract |
がん温熱療法は化学療法や放射線療法との併用で抗腫瘍効果を増強させることから、補助療法の一つとして位置づけられているが、その分子機構には謎が多い。一方、熱に対する生体の応答は熱ショック蛋白質(HSP)を中心として研究・理解されていて、HSP70やHSP90は癌細胞で発現が上昇し、その発現によって各種治療に抵抗性となる。HSP27の発現は前立腺がんの予後不良のマーカーである。したがってHSPは癌原遺伝子であり、実臨床(温熱療法)と基礎医学(HSP)との間に理論上大きな矛盾が存在する。これを解決すべく白血病細胞に熱ショックを与えてDNAマイクロアレイを行い、新規熱ショック蛋白質(HITSと命名)を発見、その生体での働きを解明することがこの研究の主たる目標である。ヒト/マウス/ラットに共通なHITSに対する抗体を作製し、組織学的/病理学的検討を行った。その結果、HITSは消化管や肺の腺上皮細胞の核で発現が高く、大腸癌の進展に伴って発現が低下し、胃癌では腸上皮化生や萎縮粘膜から発生するintestinal typeで発現が低下する事がわかった。また、HITSを強制発現すると腫瘍細胞の増殖因子に対する反応が低下する事から、癌抑制遺伝子と推定された。さらにラットに癌温熱療法を旅行するとHITSの発現が上昇する事も証明し、新規熱ショック誘導性がん抑制遺伝子候補として論文を投稿し、特許の申請を準備している。一方、ショウジョウバエを用いた実験系では、GAL4-UASの系で発現が調節されるHITSの遺伝子改変体の強制発現系(トランスジェニック)と発現抑制系(ノックダウン)をそれぞれ数系統ずつ樹立し、癌や神経変性疾患モデルと交配した。その結果、HITSとRas-MAPKシグナル、ユビキチン-プロテアゾーム系との遺伝学的相互作用が認められた。
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