2009 Fiscal Year Annual Research Report
ピロリ菌病原因子による宿主細胞エンドサイトーシス阻害から胃疾患誘導への機序解明
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20590725
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| Research Institution | Yamaguchi University |
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Principal Investigator |
赤田 純子 Yamaguchi University, 大学院・医学系研究科, 助教 (30346548)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
青木 浩樹 久留米大学, 循環器研究所, 准教授 (60322244)
中村 和行 山口大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (90107748)
西川 潤 山口大学, 大学院・医学系研究科, 助教 (00379950)
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| Keywords | 感染症 / 細菌 / エンドサイトーシス / 癌 |
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| Research Abstract |
ピロリ菌は、胃粘膜に定着して世界人口の半数以上に生涯持続感染し、胃ガンを誘発することが証明された唯一の病原細菌であり、新たな治療戦略の開発にはピロリ菌による発ガン機構解明が急務である。病原性タンパクCagAはピロリ菌により宿主細胞内に注入され、増殖シグナルや細胞極性の異常を起こし、発ガンに関与する可能性があるが、その全容は不明である。
我々は、酵母を用いた遺伝学的解析、ヒト胃上皮系培養細胞を用いた細胞生物学的解析から、CagAは宿主細胞内にて宿主細胞のエンドサイトーシスを阻害していることを発見した。CagA発現細胞では、コレラトキシンB,デキストランの取り込みが低下していたことから、これらのタンパク質のエンドサイトーシス共通経路であるピノサイトーシス経路を、CagAは特異的に阻害していると考えられた。さらにCagAは、ピロリ菌の分泌性細胞空胞化毒素であるVacAの細胞内への侵入を抑えていた。
そこで、VacA受容体細胞膜蛋白質RPTPalphaのエンドサイトーシスを解析した。RPTPalphaを特異抗体によって標識し、その恒常的エンドサイトーシスを追跡した。CagA発現細胞においてはコントロール細胞と比較してRPTPalphaは細胞膜に留まりやすく、エンドサイトーシスが遅延していた。さらにピロリ菌野生株、cagA遺伝子破壊株、vacA遺伝子破壊株を感染させた細胞において、RPTPalphaの細胞内局在を確認した。VacAを発現している細菌の感染細胞においてRPTPalphaは細胞質顆粒や空胞内大顆粒として局在し、VacAとともにエンドサイトーシスされていることが示唆された。一方CagA発現細菌の感染細胞においては、RPTPalphaは細胞膜近傍に留まっていた。よって、CagAはさまざまな細胞膜蛋白のエンドサイトーシスに影響を与えて、胃疾患誘導に関与する可能性が示唆された。CagAとVacAの量的バランスにより、RPTPalphaは細胞内局在を大きく変えていたことから、VacAにもCagAと相対する分子としての新たな機能が示唆された。
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