2010 Fiscal Year Annual Research Report
C型肝炎ウイルス治療抵抗性における自然免疫の関与と難治要因の病態解明
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20590769
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| Research Institution | University of Yamanashi |
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Principal Investigator |
朝比奈 靖浩 山梨大学, 大学院・医学工学総合研究部, 医学研究員 (00422692)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
泉 並木 山梨大学, 大学院・医学工学総合研究部, 医学研究員 (20397300)
榎本 信幸 山梨大学, 大学院・医学工学総合研究部, 教授 (20251530)
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| Keywords | 自然免疫 / C型肝炎 / RIG-I / IL28B / インターフェロン / リバビリン / テラプレビル |
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| Research Abstract |
【方法】α型PEG-IFN/RBV施行例を対象とし、細胞内ウイルスセンサー(RIG-I)、IFN誘導遺伝子(ISG15)、アダプター分子(IPS-1)、抑制系遺伝子(RNF125)及びIFNλ(IL28)の治療前肝組織における遺伝子発現を解析し、IL28B SNPと治療効果との関連を検討した。またTVR単独投与例(n=5)では、治療前・中におけるHCV動態を経時的に解析し、さらにPBMC中の遺伝子発現プロファイルをリアルタイムPCR法およびDNAマイクロアレイを用い25,000の遺伝子発現について網羅的に解析した。
【成績】IL28B minor例のRIG-I、ISG15の遺伝子発現はmajorに比し有意に高値であったが、IPS-1及びRNF125はIL28B minorで低かった。一方、IFNλ遺伝子の肝内発現にはIL28B SNP別に有意差がなかった。治療効果別では、NVR例では治療中ウイルス反応(VR)が得られた症例に比し有意にRIG-I、ISG15の遺伝子発現が高値、IL28B minorに限ってもNVR例ではVR例に比し有意に高値で、多変量解析ではRIG-I高発現がNVRに独立して関与していた。DNAマイクロアレイを用いた網羅的遺伝子発現解析において、発現変化量>1.2かつp<0.01を条件とした599プローブのパスウェイ解析では、TVR投与により抗原提示、NK細胞およびToll-like receptorシグナル伝達に関わる遺伝子群の発現の低下を認めた(p=1.2×10^<-4>, 5.6×10^<-3>, 2.3×10^<-3>)。
【結論】RIG-I/IPS-1系はPEG-IFN/RBV併用療法におけるNVRにウイルス因子と独立して関与していた。TVR投与により自然免疫系遺伝子の発現プロファイルは動的に変化し、TVRによるHCV抑制に自然免疫系は密接に関与していることが示唆された。IFNλ(IL28)の肝内発現はIL28B SNPやα型PEG-IFNを用いた治療効果との関連が乏しく、今後IL28B minor症例におけるλ型IFNによる治療反応性が期待される。
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