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2008 Fiscal Year Annual Research Report

肝細胞マロリー体の形成、分解機構とその細胞生物学的意義

Research Project

Project/Area Number 20590798
Research InstitutionUniversity of Occupational and Environmental Health, Japan

Principal Investigator

原田 大  University of Occupational and Environmental Health, Japan, 医学部, 教授 (00241175)

KeywordsMallory-Denk体 / ケラチン / 細胞内凝集体 / 蛋白分解
Research Abstract

Mallory-Denk体の形成、分解過程ならびにその細胞生物学的意義に関する研究をin vitroとin vivoの系を使用して行った。In vitroでは、培養細胞を用いてプロテアソーム阻害によりケラチンやユビキチンからなる凝集体が形成されることを我々は既に報告していたが、さらにこの現象とアポプトーシスが関連することを明らかにした。また、細胞のもうひとつの蛋白分解系であるオートファジーをrapamycinを用いて活性化させるとプロテアソーム阻害による異常蛋白の蓄積が減少することを明らかにした。さらにそれらの状態では、凝集体形成とアポプトーシスが回避されることを証明出来た(Exp Cell Res 2008)。
また、in vivoにおいてケラチン8トランスジェニックマウスでは、短期間のプロテアソーム阻害剤投与にて肝細胞内にユビキチン化された蛋白が蓄積し、さらにMallory-Denk体が形成された。その際、マウス肝ではオートファジーが活性化されており、肝細胞内のautophagic vacuoleにはMallory-Denk体の構成成分と思われるケラチンとユビキチン陽性の構造物が免疫電顕にて確認された。また、オートファジーをrapamycinで活性化するとMallory-Denk体の形成が阻害された。これらより、オートファジーは異常蛋白蓄積に体する生体反応でMallory-Denk体の構成成分を分解していると考えられた。さらにMallory-Denk体が形成されても肝機能障害は来さず、Mallory-Denk体の形成は異常蛋白蓄積への生体の防御反応である可能性が示唆された。さらに、オートファジーの調節は凝集体形成を伴う疾患の新たな治療法となる可能性が示唆された(Hepatology 2008)。

  • Research Products

    (8 results)

All 2008

All Journal Article (4 results) (of which Peer Reviewed: 4 results) Presentation (4 results)

  • [Journal Article] Autophagy modulates keratin-containing inclusion formation and apoptosis in cell culture in a context-dependent fashion.2008

    • Author(s)
      Masaru Harada, et al.
    • Journal Title

      Experimental Cell Research 314

      Pages: 1753-1764

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Autophagy activation by rapamyc in eliminates mouse Mallory-Denk bodies and blocks their proteasome inhibitor-mediated formation2008

    • Author(s)
      Masaru Harada, et al.
    • Journal Title

      Hepatology 47

      Pages: 2026-2035

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Mutation in keratin 18 induces mitochondrial fragmentation in liver-derived epithelial cells.2008

    • Author(s)
      Hiroto Kumemura, et al.
    • Journal Title

      Biochemi cal and Biophysical Research Communication 367

      Pages: 33-40

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Kerat in mutation predisposes to mouse liver fibrosis and unmasks differential effects of the CC14 and thioacetamide models.2008

    • Author(s)
      Strnad P, et al.
    • Journal Title

      Gastroenterology 134

      Pages: 1169-11179

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] プロテアソームの機能障害によるMallory-Denk体形成をオートファジーは抑制する。2008

    • Author(s)
      原田大
    • Organizer
      第16回浜名湖シンポジウム
    • Place of Presentation
      浜松
    • Year and Date
      20081220-20081221
  • [Presentation] Mallory-Denk体形成におけるプロテアソーム、オートファジーの役割。2008

    • Author(s)
      原田大
    • Organizer
      第44回日本肝臓学会総会
    • Place of Presentation
      松山
    • Year and Date
      20080605-20080607
  • [Presentation] Autophagy is involved in elimination of components of Mallory-Denk bodies in two different types of mouse models.2008

    • Author(s)
      Harada M, Sata M
    • Organizer
      The 59^<th> Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases.
    • Place of Presentation
      San Francisco
    • Year and Date
      2008-11-01
  • [Presentation] オートファジーはプロテアソームの機能異常によるMallory-Denk体の形成を抑制する。2008

    • Author(s)
      原田大
    • Organizer
      第40回日本臨床分子形態学会
    • Place of Presentation
      福岡
    • Year and Date
      2008-10-03

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Published: 2010-06-11   Modified: 2016-04-21  

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