新しいベータアドレナリン受容体シグナルEpacの心不全発症にはたす役割

2009 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20590871
• Research Institution: Yokohama City University
• Principal Investigator: 奥村 敏 Yokohama City University, 医学研究科, 准教授 (60233475)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 黒谷 玲子 横浜市立大学, 医学研究科, 特任助教 (00453043) ; 佐藤 元彦 横浜市立大学, 医学研究科, 准教授 (40292122)
• Keywords: シグナル伝達 / 循環器・高血圧 / サイクリックAMP / 心不全 / 遺伝子改変マウス

Research Abstract

[目的]心臓リモデリングは高血圧性心疾患や心筋梗塞後の心不全の本態であり、レニン・アンギオテンシン系や交感神経系などの体液性因子の活性化がその発症・進展に関与している。ベータ遮断薬は心不全治療の第1選択薬でありベータアドレナリン受容体シグナル(β-AR)は心臓リモデリングの進展に重要な役割を演じていると予測される。平成21年度は平成21年度に作成したcAMPにより活性化される新しいβ-AR構成因子Epac (exchange protein directly activated by cyclic AMP)ノックアウトマウスを用いてEpac1の心臓リモデリングにはたす役割を検討した。
[方法]心臓に高発現を示すEpac1ノックアウトマウス(Epac1KO)とWT(wild type)を用いてイソプロテレノール(ISO)による慢性刺激(60mg/kg/day)を行った。
[結果]ISO投与後の心機能(LVEF)低下の割合はEpac1KOではWTに比べて有意に抑制されていた(WTvs. KO:14±1-5vs.1.6±1.2%, n=10-11, P<0.01)。心肥大ならびにTUNEL染色によるアポトーシス陽性細胞の割合は有意差がなかったが、Masson-Trichrome染色による線維化領域はEpac1KOではWTにくらべて有意に減少していた(WTvs.KO:5.3±1.6vs.0.6±0.2%, n=5, P<0.01)。EGFレセプター-(EGFR)-ERK経路の活性化は心筋線維芽細胞の増殖を誘導するため、ウエスタンブロッティング(WB)と免疫染色(IHC)を行ったところ、WBの結果ではWTはEpac1KOに比べてEGFR(Tyr1088)は約2倍、ERK(Tyr202/Tyr204)は約1.5倍高く、いずれのリン酸化亢進も線維化領域に限局していた。
[結論]Epac1はEGFR-ERK経路の活性化による心臓リモデリングの形成に重要である。

Research Products

• [Journal Article] Caveolin gene transfer improves glucose metabolism in diabetic mice (2009)
  • Author(s): Otsu K, Toya Y, Oshikawa J, Kurotani R, Yazawa T, Sato M, Yokoyama U, Umemura S, Minamisawa S, Okumura S, Ishikawa Y
  • Journal Title: Am J Physiol Cell physiol 298 Pages: C450-C456
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Actibator of G protein signaling 8(AGS8)is required for hypoxia-induced apoptosis of cardiomyocytes : role of Gβγ and connexin 43(CX43) (2009)
  • Author(s): Sato M, Jiao Q, Honda T, Kurotani R, Toyota E, Okumura S, Takeya T, Minamisawa S, Lanier SM, Ishikawa Y
  • Journal Title: J Biol Chem 284 Pages: 31431-31440
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] New aspects for the treatment of cardiac diseases based on the diversity of functional controls on cardiac muscles : effects of targeted disruption of the type 5 adenylyl cyclase gene (2009)
  • Author(s): Okumura S, Suzuki S, Ishikawa Y
  • Journal Title: J Pharmacol Sci 109 Pages: 354-359
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Pharamacological activation of type 5 adenyly1 cyclase stabilizes heart rate under microgravity induced by parabolic flight (2010)
  • Author(s): Okumura S, Bai Y, Tsunematsu T, Jin M, Jiao Q, Suzuki S, Kurotani R, Yokoyama U, Sato M, Iwatsubo K, Ishikawa Y
  • Organizer: The 74^<th> Annual Scientific Meeting of the Japanese Circulation Society
  • Place of Presentation: Kyoto in Japan
  • Year and Date: 2010-03-07
• [Presentation] Epac1 protects heart from lopopolysaccharide-induced cardiac dysfunction by inhibiting the toll-like receptor 4 signaling pathway (2009)
  • Author(s): Okumura S, Jin M, Bai Y, Suzuki S, Xuan X, Cai W, Hidaka Y, Kurotani R, Yokoyama U, Ishikawa Y
  • Organizer: American heart Association Scientific Scission 2009
  • Place of Presentation: Orlando in USA
  • Year and Date: 2009-11-17
• [Remarks]
  • URL: http://www-user.yokohama-cu.ac.jp/~seiri1/index.html