NOTCH-FABP経路は心臓毛細血管内皮細胞の脂肪酸能動輸送を制御する

2009 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20590877
• Research Institution: Gunma University
• Principal Investigator: 磯 達也 Gunma University, 大学院・医学系研究科, 助教 (10400756)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 倉林 正彦 群馬大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (00215047)
• Keywords: 毛細血管内皮細胞 / Notchシグナル / FABP4 / FABP5 / PPAR-γ / 経内皮的脂肪酸輸送

Research Abstract

心臓はポンプ機能を維持するために大量のエネルギーを必要とする臓器であり、その主要なエネルギー基質は脂肪酸である。心筋細胞が脂肪酸を取り込みエネルギー基質として利用するメカニズムは詳細に検討されているが、血中脂肪酸がどのようにして毛細血管内皮細胞を通過し心筋細胞間質に到達するか、という機序はまったくといっていいほど知られていない。申請者らは脂肪細胞の最終分化マーカーfatty acid binding protein4(FABP4)が内皮細胞特異的なNotchシグナルの標的因子であり、心臓毛細血管内皮細胞特異的に発現していること、類似タンパクFABP5も毛細血管内皮細胞特異的に発現することを明らかにした。特筆すべきことに、FABP4/5のダブルノックアウトマウスの心臓では脂肪酸取り込みが著明に減少し、相対してグルコース取り込みが劇的に上昇するのを確認した。以上より、脂肪酸は血中より一旦内皮細胞へ取り込まれ、細胞内でFABP4/5と結合し能動輸送により内皮細胞を通過して心筋間質に放出されると考えられる。次にFABP4の発現調節のメカニズムを検討した。まず、Notchシグナルの構成因子Notch1(レセプター)とDll4(リガンド)がin vivoで心臓毛細血管内皮に強力に発現すること、Dll4刺激によりFABP4が誘導されることを観察した。Notchシグナルのドミナントアクティブフォーム(NICD)を過剰発現すると、心臓毛細血管内皮細胞(HCMEC)でFABP4が誘導された。このHCMECにNICDを過剰発現しさらにPPAR-γるの合成リガンド(ピオグリタゾン)を添加すると、FABP4発現は劇的に上昇し、PPAR-γ阻害薬であGW9662を加えると、ピオグリタゾンにより上昇した分だけ完全に抑制された。また、脂肪細胞特異的と考えられていたPPAR-γ2がNotch刺激により誘導され、PPAR-γ1は誘導されないことを確認した。以上より、Dll4により刺激をうけたNotchシグナルは、一部PPARγ依存的に、一部はPPARγ非依存的にFABP4を誘導することが明らかになった。

Research Products

• [Journal Article] Marked high density lipoprotein deficiency due to apolipoprotein A-I Tomioka(codon 138 deletion). (2009)
  • Author(s): Wada M, Iso T, Asztalos BF, Takama N, Nakajima T, Seta Y, Kaneko K, Taniguchi Y, Kobayashi H, Nakajima K, Schaefer EJ, Kurabayashi M.
  • Journal Title: Atherosclerosis 207(1) Pages: 157-161
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Notch signaling induces osteogenic differentiation and mineralization of vascular smooth muscle cells : role of Msx2 gene induction via Notch-RBP-Jk signaling. (2009)
  • Author(s): Shimizu T, Tanaka T, Iso T, Doi H, Sato H, Kawai-Kowase K, Arai M, Kurabayashi M.
  • Journal Title: Arterioscler Thromb Vasc Biol. 29(7) Pages: 1104-11
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Notch signaling regulates the differentiation of bone marrow-derived cells into smooth muscle-like cells during arterial lesion formation. (2009)
  • Author(s): Doi H, Iso T, Shiba Y, Sato H, Yamazaki M, Oyama Y, Akiyama H, Tanaka T, Tomita T, Arai M, Takahashi M, Ikeda U, Kura bayashi M.
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun. 381 Pages: 654-659
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Osteogenic Transcription Factor Runx2 Suppresses Atrial and B-type Natriuretic Peptide Gene Expression in Rat Cardiac Myocytes (2010)
  • Author(s): Takehiro Nakahara, Takehisa Shimizu, Toru Tanaka, Keiko Kowase, Tatsuya Iso, Masashi Arai, Masahiko Kurabayashi
  • Organizer: 第74回 日本循環器病学会総会・学術集会
  • Place of Presentation: 京都国際会館
  • Year and Date: 2010-03-07
• [Presentation] Runx2 inhibits TGF-induced Connective Tissue Growth Factor Gene Expression through Physical Association with Smad3 in Vascular Smooth Muscle Cells (2010)
  • Author(s): Yoshiaki Oyama, Toru Tanaka, Takehisa Shimizu, Hiroko Sato, Norimichi Koitabashi, Hiroshi Doi, Tatsuya Iso, Masashi Arai, Masahiko Kurabayashi
  • Organizer: 第74回 日本循環器病学会総会・学術集会
  • Place of Presentation: 京都国際会館
  • Year and Date: 2010-03-07
• [Presentation] Notch and BMP2 Signalings Cooperatively Enhance Runx2-mediated Induction of Osteoblastic Phenotype in Vascular Smooth Muscle Cells (2010)
  • Author(s): Takehisa Shimizu, Toru Tanaka, Keiko Kowase, Tatsuya Iso, Masashi Arai, Masahiko Kurabayashi
  • Organizer: 第74回 日本循環器病学会総会・学術集会
  • Place of Presentation: 京都国際会館
  • Year and Date: 2010-03-06
• [Presentation] Bone Morphogenetic Proteins Works as Instructive Signals to Specify Smooth Muscle Cell Differentiation Induced by Notch Signaling (2010)
  • Author(s): Takehisa Shimizu, Toru Tanaka, Takehiro Nakahara, Tatsuya Iso, Masashi Arai, Masahiko Kurabayashi
  • Organizer: 第74回 日本循環器病学会総会・学術集会
  • Place of Presentation: 京都国際会館
  • Year and Date: 2010-03-06
• [Presentation] Identification of Four Novel Mutations in SCN5A in Brugada Syndrome (2010)
  • Author(s): Tadashi Nakajima, Yoshiaki Kaneko, Akohiko Saitoh, Tadanobu Irie, Tatsuya Iso, Masahiko Kurabayashi
  • Organizer: 第74回 日本循環器病学会総会・学術集会
  • Place of Presentation: 京都国際会館
  • Year and Date: 2010-03-06
• [Presentation] Peroxisome Proliferator Activated Receptor-Alpha Regulates Transendothelial Fatty Acid Transport in Capillary Endothelial Cells in Heart (2010)
  • Author(s): Yuji Shinagawa, Tatsuya Iso, Hiroki Matsui, Tomoyuki Yokoyama, Masahiko Kurabayashi
  • Organizer: 第74回 日本循環器病学会総会・学術集会
  • Place of Presentation: 京都国際会館
  • Year and Date: 2010-03-06
• [Presentation] Muscle-Type Capillary Endothelial Cells Actively Transport Fatty Acida via Intracellular Fatty Acid Binding Protein-4 and -5 (2010)
  • Author(s): Tatsuya Iso, Kazuhisa Maeda, Hirofumi Hanaoka, Toshihiro Suga, Hiroki Matsui, Kosaku Goto, Masashi Arai, Keigo Endo, Gohkan Hotamisligil, Masahiko Kurabayashi
  • Organizer: 第74回 日本循環器病学会総会・学術集会
  • Place of Presentation: 京都国際会館
  • Year and Date: 2010-03-05
• [Presentation] Runx2 Inhibits TGFβ-induced Connective Tissue Growth Factor Gene Expression Through Physical Association with Smad3 in Vascular Smooth Muscle Cells (2009)
  • Author(s): Yoshiaki Oyama, Toru Tanaka, Takehisa Shimizu, Hiroko Sato, Norimichi Koitabashi, Hiroshi Doi, Tatsuya Iso, Masashi Arai, Masahiko Kurabayashi
  • Organizer: Annual meeting of American Heart Association
  • Place of Presentation: Orland, U.S.A.
  • Year and Date: 2009-11-18
• [Presentation] Notch-Peroxisome Proliferator Activated Receptor Gamma2 Pathway Regulates Transendothelial Fatty Acid Transport via Induction of Fatty Acid Binding Protein 4 and Fatty Acid Translocase in Capillary Endothelial Cells in Heart (2009)
  • Author(s): Kosaku Goto, Tatsuya Iso, Toshihiro Suga, Hiroki Matsui, Masashi Arai, Frank J Gonzalez, Masahiko Kurabayashi
  • Organizer: Annual meeting of American Heart Association
  • Place of Presentation: Orland, U.S.A.
  • Year and Date: 2009-11-17
• [Presentation] Bone Morphogenetic Protein-2(BMP-2)and BMP-7 Act as Instructive Factors to Specify Notch Signaling Controlling Smooth Muscle Cell Phenotype (2009)
  • Author(s): Takehisa Shimizu, Toru Tanaka, Tatsuya Iso, Keiko Kawai-Kowase, Masahiko Kurabayashi
  • Organizer: Annual meeting of American Heart Association
  • Place of Presentation: Orland, U.S.A.
  • Year and Date: 2009-11-17
• [Presentation] Muscle-Type Capillary Endothelial Cells Actively Transport Fatty Acida via Intracellular Fatty Acid Binding Protein-4 and -5 (2009)
  • Author(s): Tatsuya Iso, Kazuhisa Maeda, Hirofumi Hanaoka, Toshihiro Suga, Hiroki Matsui, Kosaku Goto, Masashi Arai, Keigo Endo, Gohkan Hotamisligil, Masahiko Kurabayashi
  • Organizer: Annual meeting of American Heart Association
  • Place of Presentation: Orland, U.S.A.
  • Year and Date: 2009-11-16
• [Presentation] Increased Stearoyl-CoA Desaturase-1 Expression in Obese and Diabetic Heart Plays a Protective Role Against Fatty Acid-Induced Cardiac Dysfunction (2009)
  • Author(s): Hiroki Matsui, Tomoyuki Yokoyama, Daisuke Iijima, Kenichi Sekiguchi, Tatsuya Iso, Masahi Arai, Masahiko Kurabayashi
  • Organizer: Annual meeting of American Heart Association
  • Place of Presentation: Orland, U.S.A.
  • Year and Date: 2009-11-16