心血管ストレスに応答するチロシンキナーゼの作用機序解明とその制御による創薬の試み

2008 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20590884
• Research Institution: Kyoto Prefectural University of Medicine
• Principal Investigator: 沖垣 光彦 Kyoto Prefectural University of Medicine, 医学研究科, 助教 (10333197)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 松原 弘明 京都府立医科大学, 医学研究科, 教授 (10239072) ; 沢田 尚久 京都府立医科大学, 医学研究科, 講師 (00315938)
• Keywords: ストレス / PYK2 / チロシンキナーぜ / 活性酸素 / 血管生物学

Research Abstract

1)動脈硬化病巣、圧負荷心筋、虚血心筋・下肢筋、アンギオテンシンII刺激血管平滑筋・内皮細胞、において、チロシンキナーゼPYK2はRaclの活性化を介しNADPH-Oxidaseを活性化した、また発生した活性酸素が、心血管ストレスにサイトカインの産生亢進とアポトーシスの行進を引き起こした。さらに、PYK2はSrc・JAK・Ablなど、他の活性酸素感受性のチロシンキナーゼと複合体を形成し、相互活性化し細胞増殖などの多様な作用をもたらした
また、動脈硬化モデル・アンギオテンシンII負荷による血管リモデリングモデル・心筋・下肢虚血モデル・血管内皮障害による内膜肥厚モデルなどの各種疾患モデルを作成し、それらの疾患モデルの病像がPYK2欠損マウスでは、軽減した。
2)PYK2-mRNAにたいするhnRNAを作成し、adenovirus(あるいはlentivirus)vectorに組み込み、マウスに経静脈的に導入し、血管内皮細胞に発現させ、PYK2産生を生体内で抑制したところ、内皮細胞障害による内膜肥厚モデルや、ApoE欠損動脈硬化モデル、あるいはAngiotensinII持続注入モデルにおいて、血管障害の抑制が見られ、PYK2抑制療法をさらに研究継続することの有用性が示唆された