2009 Fiscal Year Annual Research Report
エリスロポエチン受容体アゴニストの抗動脈硬化作用に関する研究
| Project/Area Number |
20590887
|
|---|
| Research Institution | Jichi Medical University |
|---|
Principal Investigator |
上羽 洋人 Jichi Medical University, 医学部, 講師 (80316546)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
川上 正舒 自治医科大学, 医学部, 教授 (40161286)
|
|---|
| Keywords | エリスロポエチン / アゴニスト / 動脈硬化 / 血管内皮細胞 / アポトーシス / シグナル伝達 / WHHLMIウサギ |
|---|
| Research Abstract |
本研究の目的は、エリスロポエチン受容体アゴニスト(EPORA)のin vivoにおける抗動脈硬化作用を検討することである。神戸大学医学部附属動物実験施設の塩見准教授の協力を得て、高脂血症、動脈硬化、心筋梗塞を自然発症するモデル動物であるWHHLMIウサギを用いて実験を開始した。各群8匹まで増やし、EPORA群には30・g/kgのEPORAを3回/週、32週間皮下投与し、コントロール群には同量のプラセボペプチドを投与した後、安楽死させて大動脈および心臓等を摘出し、動脈硬化病変の進行がEPORAによって抑制されるか否かを評価した。現在のところ各群4匹まで解析が進んでおり、大動脈の動脈硬化病変には両群間で明らかな差を認めていないが、冠動脈においてはEPORA群で動脈硬化病変の抑制傾向が見られている。血清脂質および炎症所見に関しては途中経過ではあるが、両群間で明らかな差を認めていない。今後、動脈硬化病変におけるCRP、接着分子およびプラーク不安定化因子であるmatrixmetalloproteinase-9(WP-9)などの発現の違いを検討する予定である。またin vitro実験では、EPORAは動脈硬化のrisk factorであるCRPによって惹起された内皮細胞のアポトーシスを有意に抑制し、この効果はエリスロポエチンのアポトーシス抑制効果より強力であった。さらにMMP-9の産生についてもEPORAによる抑制傾向が見られており、引き続き検討中である。EPORAの細胞内シグナル伝達に関しては、ラット心筋細胞を用いた研究でAktの活性化がアポトーシス抑制に重要な役割を担っていることを既に報告しており(投稿中)、内皮細胞に関しても同様の可能性が考えられる。現在、NOの産生に及ぼすEPORAの効果を検討しているが、これと並行してWestern blotとsiRNA法を用いて内皮細胞におけるEPORAのシグナル伝達系を解明していく予定である。
|
