2009 Fiscal Year Annual Research Report
AP1阻害感受性の差を利用した肺癌治療の新たな分子標的の同定
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20590909
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
木下 一郎 Hokkaido University, 大学院・医学研究科, 講師 (40343008)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
秋田 弘俊 北海道大学, 大学院・医学研究科, 教授 (70222528)
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| Keywords | 遺伝子 / 癌 / 肺癌 / 転写因子 / 癌遺伝子 / AP-1 / c-jun / mcm4 |
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| Research Abstract |
多くの増殖シグナルに関与する核内転与因于AP1の主要成分であるcJunが肺癌において過剰発現している。研究代表者はc-jun dominant negative mutantであるTAM67が、NCI-H520(H520)を除き、NCI-H1299(H1299)を含む複数の細胞株の増殖を抑制することを示してきた。本研究では、感受性細胞のみで発現が抑制される遺伝子を同定し、肺癌細胞における機能と、ヒト肺癌組織における発現変化を明らかにすることによって、肺癌治療の新しい分子標的を同定することを目的とした。
昨年度までの研究で、TAM67感受性細胞H1299と非感受性細胞H520において下流の遺伝子の発現変化を網羅的に解析し、AP-1阻害感受性細胞で特異的に発現の低下する遺伝子をリスト化した。この中でDNA複製のライセンス化に関わる遺伝子minichromosome maintenance(MCM)4に着目し、TAM67による発現抑制を、定量的RT-PCR法とウエスタンブロット法によって確認した。NSCLC細胞3株において、siRNAによってMCM4蛋白質の発現を抑制すると、H1299を含む2株で細胞増殖抑制効果が認められた。
本年度は、MCM4の肺癌組織における発現を、159症例の肺癌切除標本を用いた免疫組織化学法によって検討した。肺癌細胞におけるMCM4蛋白質は、近接する正常気管支上皮細胞より、有意に発現が亢進していた。MCM4の高発現は、重喫煙、低分化、非腺癌、Ki67陽性率、およびサイクリンEの発現と有意な相関を示した。予後との明らかな相関は認めなかった。以上より、MCM4はNSCLCの細胞増殖に重要な役割を果たしており、過剰発現の認められる非小細胞肺癌において、新たな分子標的となる可能性が示唆された。
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