2009 Fiscal Year Annual Research Report
糖尿病性腎症の進展に対するSODによる防御機構の解明
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20590943
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| Research Institution | Akita University |
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Principal Investigator |
藤田 浩樹 Akita University, 医学部, 講師 (30333933)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
山田 祐一郎 秋田大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (60283610)
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| Keywords | 糖尿病性腎症 / 酸化ストレス |
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| Research Abstract |
Superoxide dismutase(SOD)は慢性の高血糖状態下で発生するsuperoxideを除去する主要な抗酸化酵素である。糖尿病性腎症(以下、腎症)への感受性の異なる2種類のIns2^<Akita>糖尿病マウスを用いた解析から、cytosolic CuZn-SOD(SOD1)とextracellular CuZn-SOD(SOD3)の腎糸球体での発現および活性の低下が腎症の進展に関わる主要な因子であることを明らかにし報告した(JASN20 : 1303, 2009)。SODと腎症との関係をさらに明確にするため、腎症の発症進展に比較的抵抗性を示すC57BL/6-Ins2^<Akita>糖尿病マウスにおいてSOD1遺伝子を欠損させることで酸化ストレスが増加し、腎症への感受性が高まり、腎病変が進行するのか調査を行った。期待していたごとく、wild-type C57BL/6-Ins2^<Akita>糖尿病マウスと比較して、SOD1欠損C57BL/6-Ins2^<Akita>糖尿病マウスの腎ではWST-1 reduction assayによりSOD活性の著しい低下が確認され、腎糸球体ではDHE染色によりsuperoxideの産生増加が観察された。また、SOD1欠損C57BL/6-Ins2^<Akita>糖尿病マウスでは、糖尿病性腎症の臨床的マーカーである尿中アルブミン排泄の経時的な増加や、病理組織学的にもPAS染色でのメサンギウム基質の増加が観察された。さらに、DAF-2 perfusion法により腎糸球体でのNOのレベルを評価したところ、SOD1欠損C57BL/6-Ins2^<Akita>糖尿病マウスでは著しいNOレベルの低下が認められた。SOD1欠損により高血糖状態下で過剰に発生したsuperoxideを除去できなくなり、さらに蓄積したsuperoxideがNOと結合し、腎糸球体内皮の機能保持のための重要な因子であるNOのレベル低下から腎病変が進行したものと考察している。現在、SOD1 SOD3ダブル欠損C57BL/6-Ins2^<Akita>糖尿病マウスを作製中であり、2つのSOD isoformの欠損によりさらに腎症の進展がみられるのか調査を進めているところである。
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