2009 Fiscal Year Annual Research Report
単離接合尿細管細胞でのカリクレイン分泌低下機序解明と多型保有者での食塩感受性検討
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20590983
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| Research Institution | Kitasato University |
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Principal Investigator |
藤田 朋恵 Kitasato University, 医学部, 講師 (20296510)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
馬嶋 正隆 北里大学, 医学部, 教授 (70181641)
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| Keywords | カリクレイン分泌 / 食塩感受性高血圧 / 賢接合尿細管 / マイクロダイセクション / カルシウム動態 / 自然発症高血圧ラット / 不死化遺伝子導入ラット / 多型 |
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| Research Abstract |
【研究内容】腎カリクレインは腎において接合尿細管に限局して合成、分泌され、尿中へ分泌される酵素で、食塩感受性調節因子と考えられている。本研究では腎カリクレイン分泌増大の細胞内機序およびヒト生体内での役割を明らかにすることを目的とする。前者については、不死化遺伝子(SV40ラージT抗原)導入ラットからの接合尿細管の培養細胞樹立および高血圧モデルラット接合尿細管初代培養細胞を用いたカルシウムイメージングモデルの作成、カリクレイン測定法の確立を行った上で各種カリクレイン分泌刺激薬の細胞内機序を検討する。後者については尿中カリクレイン分泌低下を示すカリクレインプロモータの多型保有者での食塩感受性を検討する。H21年度は(1)～(4)のような成果を得た。
(1) 実体顕微鏡下マイクロダイセクションにより単離した接合尿細管初代培養細胞を用いたカルシウムイメージングモデルを確立した。
(2) 若齢SHR、WKYの上記モデルを用いたバソプレシンによる細胞内Ca動態の相違を検出し、媒介する受容体の種類を同定した。次年度は、細胞上清中のカリクレイン活性測定を比較する。
(3) SV40ラージT抗原発現初期集合管由来細胞から限界希釈法により介在細胞と主細胞のクローン化を行った。同手法を用いて次年度接合尿細管細胞のクローン化を行う。
(4) 健康人でのカリクレインプロモータ領域多型が20人中2人(ホモ体)で検出された。
【意義】カリクレイン分泌低下の細胞内機序および人体におけるカリクレインの食塩感受性に対する役割を明らかにすることで、食塩感受性を調節する標的分子を見つけ、新たな降圧利尿剤の開発に結びつくことが期待される。
【重要性】食塩感受性高血圧は本態性高血圧の20`70%を占める。また、高血圧治療において減塩は重要な治療である。食塩感受性を呈する患者に対してのより腎への有害作用の少ない個別薬物治療が望まれる。
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Research Products
(3 results)
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[Journal Article] Safety, tolerability and pharmacokinetics of TAS-108, a novel anti-oestrogen, in healthy post-menopausal Japanese women : a phase I single oral dose study.2009
Author(s)
Kumagai Y, Fujita T, Ozaki M, Yokota S, Maeda M, Shida M, Otani Y, Yamaya H, Tsuruta H.
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Journal Title
Basic Clin Pharmacol Toxicol 104/5
Pages: 352-359
Peer Reviewed
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