2009 Fiscal Year Annual Research Report
TGF-betaタイプI受容体に対する筋ジストロフィー分子標的治療法の開発
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20591013
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| Research Institution | Kawasaki Medical School |
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Principal Investigator |
大澤 裕 Kawasaki Medical School, 医学部, 講師 (80246511)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
砂田 芳秀 川崎医科大学, 医学部, 教授 (00240713)
村上 龍文 川崎医科大学, 医学部, 准教授 (30330591)
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| Keywords | 筋ジストロフィー / 再生医療 / シグナル伝達 / 発生・分化 / 神経科学 |
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| Research Abstract |
骨格筋量を減少させるTGF-βファミリー分子であるmyostatinは筋萎縮促進因子である。本研究はmyostatinの細胞膜serine/threonineキナーゼ受容体を標的とする低分子阻害薬(TβRI kinase inhibitor)による筋ジストロフィーの分子標的治療法を開発することを目的としている。平成20年度の研究によりこの低分子阻害薬が実際にmyostatinのin vitro転写活性を強力に抑制することを確認した。次いで阻害薬を筋ジストロフィーモデルマウスに6週齢から14週齢まで経口投与し、血清のmyostatinの転写活性が抑制され筋ジストロフィー病変が改善することを示した。本年度はこの低分子阻害薬の長期経口投与を行いモデルマウスの横隔膜及び前脛骨筋の筋張力について解析した。
24-48週齢の解析では投与群は非投与群と比較して有意に筋張力の増大が認められ筋ジストロフィー病変の改善とともに最終的な治療目的である筋力低下の改善も達成されることが示された。長期投与によって有意な副作用は認められず安全性について確認できた。また野生型マウスへのコントロール投与の検討からは有意に骨格筋肥大及び筋力増大が認められた。このことは筋ジストロフィーに限らず様々な筋消耗性疾患に対する広範な臨床適応の可能性が示されたと考えている。更にこの阻害薬による筋ジストロフィー改善の分子機構について筋芽細胞株C2C12を用いて検討した。C2C12は低血清培地によって多核化し筋管細胞へ分化することが知られているが、この系に低分子阻害薬を添加することによって分化は有意に促進し最終筋分化マーカーであるMyogenin及びCKの早期発現が認められた。以上の検討から低分子阻害薬は筋分化の促進を介して筋ジストロフィー及び関連筋消耗性疾患の筋力低下を改善すると結論された。
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