メタボリックシンドロームにおける多臓器障害発症メカニズムと治療法の開発

2010 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20591048
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 下澤 達雄 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (90231365)
• Keywords: メタボリックシンドローム / アンジオテンシン / 肝障害 / 酸化ストレス / 炎症 / 星細胞

Research Abstract

ApoE, LOX-1 double knockout miceとApoE knockout, LOX-1 Transgenic miceを用いて高脂肪食、高食塩および高脂肪食あるいは正常食を8ならびに24週間負荷した。薬物治療として、抗酸化薬のTempolを用いて肝障害について検討した。
1)病理学的検討
LOX-1の過剰発現マウスでは、高脂肪、高食塩食により肝細胞内への脂肪沈着、細胞の膨大化および炎症細胞の浸潤が著明でNASHを発症した。これらの所見は高脂肪食のみでは認められなかった。また、本マウスでは局所の酸化ストレスが亢進し、また、肝臓でのアンジオテンシノーゲンmRNAおよびアンジオテンシンII含量が増加していた。一方、Tempolにより酸化ストレスの軽減とNASHの改善が認められた。
2)遺伝子発現の検討
各臓器のCollagen type I, TGFβ, ANR, BNPなどを指標にReal time PCRにて定量化した結果、病理所見と合致し、これらのマーカーの変化が確認された。
3)たんぱくレベルでの検討
NASH発症に伴い、肝臓fibronectinおよび酸化ストレスマーカーの4HNEの増加が認められた。またTempolにより改善した。
4)肝臓星細胞での検討
モデルマウスの肝臓を還流し星細胞を採取した。細胞でTNFα、fibronectinの増加が認められ、肝臓全体での炎症に星細胞が重要な役割を果たしていると推察された。

Research Products

• [Journal Article] Epigenetic modulation of the renal β-adrenergic-WNK4 pathway in salt-sensitive hypertension (2011)
  • Author(s): Mu, S.Y., Shimosawa, T, Ogura, S., Wang, H., Uetake, Y., Kawakami-Mori, F., Marumo, T., Yatomi, Y., Geller, D.S., Tanaka, H., Fujita, T.
  • Journal Title: Nature Medicine Volume: (In press)(掲載確定)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Protective effects of statin on cardiac fibrosis and apoptosis in adrenomedullin-knockout mice treated with angiotensin II and high salt loading. (2010)
  • Author(s): Yamamoto C, Fukuda N, Jumabay M, Saito K, Matsumoto T, Ueno T, Soma M, Matsumoto K, Shimosawa T.
  • Journal Title: Hypertens Res Volume: 34 Pages: 348-353
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Effects of adrenoemdullin on nitric oxide production during forebrain ischemia and reperfusion in mice. (2010)
  • Author(s): Kato, Y., Araki, N., Ohkubo, T., Asano, Y., Furuya, D., Hattori, K., Simazu, T., Yamazato, M., Nagoya, H., Ito, Y., Shimosawa, T., Fujita, T., Shimazu, K
  • Journal Title: Cerebral Blood Flow and Metabolism Volume: 21 Pages: 1-6
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Restraint stress induces coneexin-43 translocation via a-adrenoceptors in rat heart. (2010)
  • Author(s): Unuma, K., Shintani-Ishida, K., Yahagi, N., Tsushima, K., Shimosawa T., Ueyama, T., Yoshida, K.
  • Journal Title: Circ J Volume: 74 Pages: 2693-2701
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Connexin-43 Redistribution and Gap Junction Activation During Forced Restraint Protects Against Sudden Arrhythmic Death in Rats. (2010)
  • Author(s): Unuma, K., Shintani-Ishida, K., Tsushima, K., Shimosawa, T., Ueyama, T., Kuwahara, M., Yoshida, K
  • Journal Title: Circ J Volume: 74 Pages: 1087-1095
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 肝臓とレニンアンジオテンシン系 メタボリックシンドロームにおける役割 (2010)
  • Author(s): 下澤達雄、上竹勇三郎、森典子、穆勝宇、神保りか、史安男、王紅、松井宏光、小倉彩世子、池田均、矢冨裕、藤田敏郎
  • Organizer: 第33回日本高血圧学会総会
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 20101000
• [Presentation] LOX-1の過剰発現と食餌性の酸化ストレスの亢進が血管障害を惹起する (2010)
  • Author(s): 上竹勇三郎,下澤達雄,森典子,穆勝宇,史安男,藤田敏郎
  • Organizer: 第33回日本高血圧学会総会
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 20101000
• [Presentation] Lox-1 aggravate vascular injury by western diet. (2010)
  • Author(s): Uetake Y, Shimosawa T, Mu S, Mori F, Fujita T.
  • Organizer: The 23^<RD> Scientific meeting of the International Society of Hypertension
  • Place of Presentation: Vancouver, Canada
  • Year and Date: 2010-09-29
• [Remarks]
  • URL: http.//lab-tky.umin.jp/
• [Remarks]
  • URL: http://plaza.umin.ac.jp/~kid-endo/a-3-14.html