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2009 Fiscal Year Annual Research Report

脳インスリン抵抗性による認知障害の防止に向けたリピッドホスファターゼの意義の解明

Research Project

Project/Area Number 20591053
Research InstitutionUniversity of Toyama

Principal Investigator

笹岡 利安  University of Toyama, 大学院・医学薬学研究部(薬学), 教授 (00272906)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 恒枝 宏史  富山大学, 大学院・医学薬学研究部(薬学), 准教授 (20332661)
Keywordsエネルギー・糖代謝異常 / インスリン作用 / 認知障害 / ホスファターゼ / SHIP2 / PI3-キナーゼ / PTEN / 神経変性
Research Abstract

2型糖尿病患者では、血管障害とは独立して、インスリン抵抗性を基盤とした認知機能障害のリスクの増大が認められる。脳でのインスリン抵抗性は、tauの過剰リン酸化や神経細胞死を亢進することでアルツハイマー病の発症に関与すると報告されている。そこで、糖尿病により引き起こされる脳機能異常のメカニズムを解明するため、インスリン標的組織でのインスリンの代謝シグナルを負に制御するリピッドホスファターゼSH2-Containing Inositol 5'-Phosphatase 2(SHIP2)がインスリンの神経保護効果および記憶・学習能力に及ぼす影響を検討した。糖尿病モデルマウスdb/dbや加齢マウスの大脳皮質ではSHIP2発現が亢進していた。SHIP2を過剰発現するマウス(SHIP2-Tg)を作製し、脳室内にインスリン投与したところ、大脳皮質と海馬でのAktのリン酸化はSHIP2-Tgマウスでは減弱しており、大脳皮質でのTUNEL法により検出されたアポトーシス陽性細胞数は、野生型マウスに比べ増加していた。また、モリス水迷路試験による海馬依存性の空間記憶と、新奇物体認知試験による大脳皮質依存性の記憶・学習能力は、SHIP2-Tgマウスで低下していた。さらに、これらの変化に関連するシナプス伝達の長期増強現象は、SHIP2-Tgマウスで低下しており、SHIP2阻害剤の脳室内投与により効果的な改善を認めた。以上より、脳神経細胞におけるSHIP2の過剰はインスリンシグナルを障害し、細胞死および記憶障害を誘発することが示された。したがって、SHIP2の阻害は末梢での耐糖能異常の改善に加え、中枢でのインスリン抵抗性疾患の重要な創薬ターゲットであることが示唆された。

  • Research Products

    (5 results)

All 2010 2009 Other

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 3 results) Presentation (1 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] Role of orexin in the regulation of glucose homeostasis.2010

    • Author(s)
      Tsuneki T., Wada T., Sasaoka T.
    • Journal Title

      Acta Physiologica 198

      Pages: 335-348

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Progesterone inhibits glucose uptake by affecting diverse steps of insulin signaling in 3T3-L1 adipocytes.2010

    • Author(s)
      Wada T., …, Sasaoka T.
    • Journal Title

      Am J Physiol Endocrinol Metab 298(4)

      Pages: E881-E888

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Aldosterone inhibits insulin-induced glucose uptake by degradation of insulin receptor substrate (IRS) 1 and IRS2 via a reactive oxygen species-mediated pathway in 3T3-L1 adipocytes.2009

    • Author(s)
      Wada T., …, Sasaoka T.
    • Journal Title

      Endocrinology 150

      Pages: 1662-1669

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Impairment of central insulin action in neuronal cell survival and spatial memory in mice overexpressing SH2-containing inositol 5'-phosphatase 2.2009

    • Author(s)
      Sasaoka T., Soeda Y., Muranaka H., Mori N., Wada T., Tsuneki H.
    • Organizer
      American Diabetes Association (ADA) 69^<th> Scientific Sessions
    • Place of Presentation
      New Orleans, U.S.A.
    • Year and Date
      20090605-20090609
  • [Remarks]

    • URL

      http://www.pha.u-toyama.ac.jp/clinphar/index-j.html

URL: 

Published: 2011-06-16   Modified: 2016-04-21  

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