インスリン抵抗性と血管合併症を形成する肝臓由来新規ホルモンの機能解析

2008 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20591054
• Research Institution: Kanazawa University
• Principal Investigator: 篁 俊成 Kanazawa University, 医学系, 准教授 (00324111)
• Keywords: インスリン抵抗性 / 2型糖尿病 / 肝臓 / ホルモン / 分泌蛋白 / 発現遺伝子解析

Research Abstract

1. 細胞レベルでの機能解析による肝臓由来新規分泌蛋白のスクリーニング
1-1)候補となる分泌蛋白の精製:分泌蛋白の機能解析をおこなうために,(1)大腸菌の系を用いて大量精製した蛋白、(2)発現ベクターを用いた哺乳類細胞への一過性発現、(3)siRNAを用いたノックダウンの系を用い、以下の解析を行った。
1-2)培養細胞を用いたインスリン作用のスクリーニング:候補分泌蛋白のインスリン作用に及ぼす影響を、A)インスリンによる肝糖放出抑制率、B)3T3-L1脂肪細胞へのインスリン依存性糖取り込み、C)免疫沈降法およびWestern blotting法を用いた細胞内インスリンシグナル伝達を指標に解析した。その結果、2型糖尿病患者およびモデル動物の肥満・インスリン抵抗性と関連して肝臓で発現亢進したヘパトカインBは、培養肝細胞において、インスリン依存性Aktリン酸化を抑制し、肝糖新生を亢進させる一方、3T3-L1脂肪細胞へのインスリン依存性糖取り込みを促進した。これらの作用がsiRNAを用いたノックダウンにより解除されたことから、ヘパトカインBはインスリン作用を阻害する肝臓由来ホルモンであることがわかった。
1-3)培養細胞を用いた血管新生作用のスクリーニング:妊娠8.5日目のマウスから胎仔を摘出し,血管系幹細胞の起源のひとつとされるパラ大動脈臓側中胚葉(PAS)領域を取り出し、ストローマ細胞株であるOP9細胞上で培養し血管系細胞への作用を検討した。その結果、ヘパトカインBが強力な血管内皮細胞増殖抑制作用を有することを同定した。

Research Products

• [Journal Article] Clock gene expression in peripheral leucocytes of patients with type 2 diabetes (2009)
  • Author(s): Ando H, Takamura T, Matsuzawa-Nagata N, Shima KR, Eto T, Misu H, Shiramoto M, Tsuru T, Irie S, Fujimura A, Kaneko S
  • Journal Title: Diabetologia 52 Pages: 329-335
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The hepatic circadian clock is preserved in a lipid-induced mouse model of non-alcoholic steatohepatitis (2009)
  • Author(s): Ando H, Takamura T, Matsuzawa-Nagata N, Shima KR, Nakamura S, Kumazaki M, Kurita S, Misu H, Togawa N, Fukushima T, Fujimura A, Kaneko S
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun 380 Pages: 684-688
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 肝臓由来分泌タンパク質 "ヘパトカイン"を標的とした2型糖尿病に対する新規治療法の開発 (2009)
  • Author(s): 御簾博文, 篁俊成
  • Journal Title: 化学工業 59 Pages: 37-42
• [Journal Article] Olmesartan ameliorates a dietary rat model of non-alcoholic steatohepatitis through its pie iotropic effects (2008)
  • Author(s): Kurita S, Takamura T, Ota T, Matsuzawa-Nagata N, Kita Y, Uno M, Nabemoto S, Ishikura K, Misu H, Ando H, Zen Y, Nakanuma Y, Kaneko S
  • Journal Title: Eur J Pharmacol 588 Pages: 316-324
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Intra-thyroid blood flow in Plummer's disease (2008)
  • Author(s): Kurita S, Ando H, Kaneko S, Takamura T
  • Journal Title: Intern Med 47 Pages: 1065-1066
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Tranilast, an antifibrogenic agent, ameliorates a dietary rat model of nonalcoholic steatohepatitis (2008)
  • Author(s): Uno M, Kurita S, Misu H, Ando H, Ota T, Matsuzawa-Nagata N, Kita Y, Nabemoto S, Akahori H, Zen Y, Nakanuma Y, Kaneko S, Takamura T
  • Journal Title: Hepatology 48 Pages: 109-118
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Transformation of p53-positive papillary thyroid carcinoma to anaplastic carcinoma of the liver following post operative radioactive iodine-131 therapy (2008)
  • Author(s): Takeshita Y, Takamura T, Minato H, Misu H, Ando H, Yamashita T, Ikeda H, Nakanuma Y, Kaneko S
  • Journal Title: Intern Med 47 Pages: 1709-1712
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] BMI may be better than waist circumference for definingmetabolic syndrome in Japanese women (2008)
  • Author(s): Sakurai M, Takamura T, Miura K, Kaneko S, Nakagawa H
  • Journal Title: Diabetes Care 31 Pages: 12-12
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] SAGE application in the study of diabetes (2008)
  • Author(s): Takamura T, Misu H, Yamashi ta T, Kaneko S
  • Journal Title: Curr Pharm Biotechnol 9 Pages: 392-399
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Influence of physician specialty on treatment goals for diabetic patients : results of a survey given to the members of the Ishikawa medical association (2008)
  • Author(s): Koizumi J, Matsukura T, Oyama O, Maeda T, Nomura H, Asano A, Kitatani M, Takamura T, Kondou K
  • Journal Title: General Medicine 9 Pages: 71-79
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] ケースバイケースで適したインスリン導入法を考える (2008)
  • Author(s): 岩本安彦, 番度行弘, 小林正, 浦風雅春, 古家大祐, 篁俊成
  • Journal Title: Pharma Medica 25 Pages: 113-115
• [Journal Article] Obesity Upregulates Genes Involved in Oxidative Phospho rylation in Livers of Diabetic Patients (2008)
  • Author(s): Takamura T, Misu H, Matsuzawa-Nagata N, Sakurai M, Ota T, Shimizu A, Kurita S, Takeshita Y, Ando H, Honda M, Kaneko S
  • Journal Title: Obesity (Silver Spring) 16 Pages: 2601-2609
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 肥満患者にインスリン療法を導入すべきか? (2008)
  • Author(s): 加藤健一郎, 安藤仁, 清水暁子, 篁俊成
  • Journal Title: Progress in Medicine 28 Pages: 349-352
• [Journal Article] 新時代の糖尿病学(2)-病因・診断・治療研究の進歩- (2008)
  • Author(s): 篁俊成
  • Journal Title: 日本臨床 66 Pages: 33-37
• [Journal Article] 脂肪肝とリポトキシシティ (2008)
  • Author(s): 太田嗣人, 篁俊成
  • Journal Title: The Lipid 19 Pages: 20-26
• [Journal Article] スルホニル尿素薬とαグルコシダーゼ阻害薬 (2008)
  • Author(s): 御簾博文, 篁俊成
  • Journal Title: 日本臨床 66 Pages: 305-310
• [Journal Article] 肝臓のトランスクリプトームからみた糖尿病 (2008)
  • Author(s): 篁俊成, 安藤仁, 御簾博文, 金子周一
  • Journal Title: 糖尿病合併症 22 Pages: 136-140
• [Journal Article] 糖質代謝異常 (2008)
  • Author(s): 篁俊成
  • Journal Title: 日本臨床 66 Pages: 33-37
• [Journal Article] 1型糖尿病とバセドウ病を同時期に診断しえた多腺性自己免疫症候群の2例 (2008)
  • Author(s): 乙田敏城, 櫻井勝, 太田嗣人, 栗田征一郎, 御簾博文, 清水暁子, 安藤仁, 金子周一, 篁俊成
  • Journal Title: 日本糖尿病学会 51 Pages: 323-327
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 副腎不全、Cushing徴候、BigIGF2誘発性低血糖を来した副腎癌剖検例 (2009)
  • Author(s): 石倉和秀, 田治孔明, 竹下有美枝, 上山奈央美, 濱口えりか, 御簾博文, 笠原寿郎, 鈴木潮人, 大井章史, 押野谷幸之輔, 今泉範子, 中川淳, 金子周一, 篁俊成
  • Organizer: 第19回臨床内分泌代謝Up date
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2009-03-14
• [Presentation] IgG関連疾患の経過中に出現したリンパ球性下垂体炎の男性例 (2009)
  • Author(s): 田治孔明, 赤堀弘, 原田ゆかり, 毛利研祐, 石倉和秀, 竹下有美枝, 御簾博文, 川野充弘, 篁俊成, 林康彦, 林裕, 潰田潤一郎
  • Organizer: 第19回臨床内分泌代謝Up date
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2009-03-13
• [Presentation] 肝臓由来分泌タンパクセレノプロティンPは2型糖尿病におけるインスリン抵抗性の原因となる (2008)
  • Author(s): 御簾博文, 篁俊成, 金子周一
  • Organizer: 第20回分子糖尿病学シンポジウム
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 2008-12-13
• [Presentation] 過栄養が形成する肝臓の病理と病態 (2008)
  • Author(s): 篁俊成
  • Organizer: 第13回静岡健康・長寿学術フォーラム
  • Place of Presentation: 静岡
  • Year and Date: 2008-11-08
• [Presentation] 「NASHへの挑戦」一創薬の可能性を探る-、肝脂肪化と炎症のリンクーToxic Lipidは何か? (2008)
  • Author(s): 篁俊成
  • Organizer: 第32回ヒューマンサイエンス総合研究セミナー
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2008-10-07
• [Presentation] 肝細胞インスリン感受性に及ぼすパルミチン酸とオレイン酸の相互作用 (2008)
  • Author(s): 高山浩昭, 長田直人, 中村誠二, 御簾博文, 太田嗣人, 井上啓, 金子周一, 篁俊成
  • Organizer: 第23回日本糖尿病合併症学会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2008-10-04
• [Presentation] インスリン抵抗性で生じる小胞体ストレスはapoB分泌を選択的に阻害し、脂肪肝を促進する (2008)
  • Author(s): 太田嗣人, 篁俊成, 金子周一, Henry G
  • Organizer: 第23回日本糖尿病合併症学会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2008-10-04
• [Presentation] Different fatty acids inhibit apoB100 secretion by both common and unique molecular pathways (2008)
  • Author(s): Ota T, Gayet C, Ginsberg H
  • Organizer: 第44回欧州糖尿病学会議(EASD)
  • Place of Presentation: Rome
  • Year and Date: 2008-09-10
• [Presentation] Role of mitochondria-derived reactive oxygen species in fat-induced insulin resi stance in liver (2008)
  • Author(s): Takamura T, Nagata N, Nakamura S, Takayama H, Sugimori M, Misu H, Kaneko S
  • Organizer: 第44回欧州糖尿病学会議(EASD)
  • Place of Presentation: Rome
  • Year and Date: 2008-09-08
• [Presentation] IgG4関連疾患の経過中に出現したリンパ球性下垂体炎の1男性例 (2008)
  • Author(s): 田治孔明, 赤堀弘, 原田ゆかり, 毛利研祐, 石倉和秀, 竹下有美枝, 御簾博文, 篁俊成, 岩戸雅之, 林康彦, 林裕, 潰田潤一郎
  • Organizer: 第14回北陸間脳下垂体腫瘍研究会プログラム
  • Place of Presentation: 金沢
  • Year and Date: 2008-09-06
• [Presentation] Molecular Mechanisms Underlying Fat-induced insulin resistance in the liver (2008)
  • Author(s): Takamura T
  • Organizer: 第17回 Korea Diabetes Association Summer Workshop&2008 Symposium
  • Place of Presentation: Seoul
  • Year and Date: 2008-08-23
• [Presentation] 細胞内活性酸素がインスリンシグナル伝達に及ぼす影響とその二面性 (2008)
  • Author(s): 御簾博文
  • Organizer: 第19回レドックス生命科学第170委員会
  • Place of Presentation: 御殿場
  • Year and Date: 2008-07-31
• [Presentation] 抗アレルギー薬トラニラストはラツトNASHモデルのマクロファージ活性化と肝病理進展を阻止する (2008)
  • Author(s): 栗田征一郎, 篁俊成, 宇野将文, 太田嗣人, 長田直人, 喜多裕樹, 御簾博文, 安藤仁, 全陽, 中沼安二, 金子周一
  • Organizer: 第44回日本肝臓学会
  • Place of Presentation: 松山
  • Year and Date: 2008-06-05
• [Presentation] 末梢分子時計障害と関連する代謝異常の分析 (2008)
  • Author(s): 島孝佑, 安藤仁, 篁俊成, 長田直人, 藤村昭夫, 金子周一
  • Organizer: 第51回日本糖尿病学会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2008-05-24
• [Presentation] 2型糖尿病患者における食後インスジン動態、高血糖、脂質異常におよぼすインスリンアスパルトの効果 (2008)
  • Author(s): 清水暁子, 安藤仁, 栗田征一郎, 永野倫子, 長田美津子, 加藤健一郎, 石倉和秀, 田治孔明, 宇野将文, 御簾博文, 吉田知孝, 金子周一, 篁俊成
  • Organizer: 第51回日本糖尿病学会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2008-05-24
• [Presentation] 健常者および1型、2型糖尿病患者間で異なるグルカゴン分泌制御機構 (2008)
  • Author(s): 上山奈央美, 安藤仁, 櫻井勝, 清水暁子, 加藤健一郎, 栗田征一郎, 御簾博文, 金子周一, 篁俊成
  • Organizer: 第51回日本糖尿病学会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2008-05-24
• [Presentation] 糖尿病新規発症に及ぼす喫煙と腹部肥満との交互作用 (2008)
  • Author(s): 櫻井勝, 三浦克之, 篁俊成, 石崎昌夫, 森河裕子, 城戸照彦, 成瀬優知, 金子周一, 中川秀昭
  • Organizer: 第51回日本糖尿病学会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2008-05-24
• [Presentation] 主観的包括的評価(SGA)は糖尿病入院患者の把握に有用か? (2008)
  • Author(s): 河野貴子, 黒川千佳, 八幡陽子, 田島奈津美, 黒川素江, 西野喜美子, 関軒裕佳, 竹森千尋, 山下千鶴子, 内潟将宏, 田治孔明, 石倉和秀, 栗田征一郎, 御簾博文, 安藤仁, 金子周一, 篁俊成
  • Organizer: 第51回日本糖尿病学会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2008-05-24
• [Presentation] 非定型抗精神病薬服用患者における耐糖能フォローアップの実態 (2008)
  • Author(s): 田平裕美子, 安藤仁, 増江優子, 土山奈央美, 石倉和秀, 田治孔明
  • Organizer: 第51回日本糖尿病学会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2008-05-23
• [Presentation] 抗アレルギー薬トラニラストはマクロファージの活性化とインスリン抵抗性を改善する (2008)
  • Author(s): 栗田征一郎, 宇野将文, 御簾博文, 安藤仁, 太田嗣人, 長田直人, 喜多裕樹, 乙田敏城, 全陽, 金子周一, 篁俊成
  • Organizer: 第51回日本糖尿病学会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2008-05-23
• [Presentation] 末梢血単核球の遺伝子発現プロファイルが糖尿病血管合併症の存在を映し出す可能性 (2008)
  • Author(s): 篁俊成, 中村誠二, 内潟将宏, 清水暁子, 竹下有美枝, 栗田征一郎, 御簾博文, 安藤仁, 松原謙一, 金子周一
  • Organizer: 第51回日本糖尿病学会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2008-05-23
• [Presentation] 2型糖尿病患者における末梢血白血球の時計遺伝子発現リズム (2008)
  • Author(s): 安藤仁, 篁俊成, 長田直人, 島孝佑, 藤村昭夫, 金子周一
  • Organizer: 第51回日本糖尿病学会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2008-05-23
• [Presentation] 非アルコール性脂肪肝患者における肝病理像と臓器別インスリン抵抗性 (2008)
  • Author(s): 加藤健一郎, 櫻井勝, 横山将嘉, 清水暁子, 栗田征一郎, 御簾博文, 安藤仁, 金子周一, 篁俊成
  • Organizer: 第51回日本糖尿病学会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2008-05-23
• [Presentation] 血清ALT値と脂肪肝は筋でのインスリン抵抗性の指標となり得る (2008)
  • Author(s): 横山将嘉, 篁俊成, 藤岡正彦, 村本信吾
  • Organizer: 第51回日本糖尿病学会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2008-05-23
• [Presentation] 糖尿病治療チームの指導ノウハウを用いた生活習慣病発症予防システムの構築 (2008)
  • Author(s): 内潟将宏, 山村奈津絵, 竹森千尋, 関軒裕佳, 黒川素江, 河野貴子, 田島奈津美, 八幡陽子, 黒川千佳, 田平裕美子, 東敬一郎, 吉谷久子, 長田美津子, 米田由美, 田治孔明, 石倉和秀, 栗田征一郎, 御簾博文, 安藤仁, 金子周一, 安藤仁, 金子周一, 篁俊成
  • Organizer: 第51回日本糖尿病学会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2008-05-23
• [Presentation] 新規肝臓由来分泌タンパクトHepatokineβ血中濃度は2型糖尿病患者においてHbAlcと相関する (2008)
  • Author(s): 石倉和秀, 御簾博文, 篁俊成, 長田直人, 清水暁子, 栗田征一郎, 竹下有美枝, 濱口えりか, 安藤仁, 金子周一
  • Organizer: 第51回日本糖尿病学会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2008-05-23
• [Presentation] メトホルミンが非アルコール性脂肪肝炎モデルの肝病理を改善した分子背景 (2008)
  • Author(s): 喜多裕樹, 栗田征一郎, 宇野将文, 長田直人, 太田嗣人, 安藤仁, 篁俊成
  • Organizer: 第51回日本糖尿病学会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2008-05-22
• [Patent(Industrial Property Rights)] 新規な肝疾患の予防または治療ならびにインスリン抵抗性改善剤 (2008)
  • Inventor(s): 篁俊成, 金子周一, 安藤仁, 太田嗣人, 御簾博文, 栗田征一郎, 宇野将文金
  • Industrial Property Rights Holder: 金沢大学
  • Industrial Property Number: 特願2008-274758
  • Filing Date: 2008-10-24