2010 Fiscal Year Annual Research Report
インスリン抵抗性と血管合併症を形成する肝臓由来新規ホルモンの機能解析
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20591054
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| Research Institution | Kanazawa University |
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Principal Investigator |
篁 俊成 金沢大学, 医学系, 准教授 (00324111)
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| Keywords | インスリン抵抗性 / 2型糖尿病 / 肝臓 / ホルモン / 分泌蛋白 / 発現遺伝子解析 |
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| Research Abstract |
前年度までの研究で、新規肝臓由来分泌蛋白セレノプロテインPがマウス個体レベルで耐糖能異常とインスリン抵抗性を形成することがわかった。本年度はセレノプロテインPの作用機序を研究した。
1. インスリン抵抗性関連既知因子の発現を同細胞で網羅的に検討した結果、SeP投与細胞ではAMPKのリン酸化とその下流のACCのリン酸化が減弱していた。
2. AMPKの下流で制御される脂肪酸酸化関連遺伝子群(PPAR-alpha、Cpt-1、Acad1)の発現も減弱した。
3. SePタンパク投与H4肝細胞では、C-14-oleateのC-14-CO_2へのベータ酸化も低下していた。
4. 精製SePタンパク1mg/kgBWをC57BLマウスに静脈投与し、6時間後に肝臓を摘出しタンパク発現を検討したところ、AMPKおよびACCのリン酸化は有意に低下していた。
5. Dominant negative alpha AMPKをコードするアデノウイルスを感染させたH4細胞では、SeP投与によるインスリン抵抗性誘導作用はほぼ消失した。
6. SeP投与でも細胞内AMP, ATP濃度には変化はなかった。
7. SeP投与細胞では、AMPKリン酸化を負に制御するプロテインフォスファターゼ2C(PP2C)のタンパク発現が亢進していた。一方、AMPKKであるLKB1、CaMKK betaの総タンパク発現量に差はなかった。
以上より、セレノプロテインPはautocrine, paracrineとして肝細胞に作用し、AMPKのリン酸化を減弱させることで肝インスリン抵抗性を誘導することが明らかとなった。
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[Journal Article] Aliver-derived secretory protein, selenoprotein p, causes insulin resistance.2010
Author(s)
Misu H, Takamura T, Takayama H, Hayashi H, Matsuzawa-Nagata N, Kurita S, Ishikura K, Ando H, Takeshita Y, Ota T, Sakurai M, Yamashita T, Mizukoshi E, Honda M, Miyamoto K, Kubota T, Kubota N, KadowakiT, Kim HJ, Lee IK, Minokoshi Y, Saito Y, TakahashiK, Yamada Y, Takakura NKaneko S
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Journal Title
Cell Metab
Volume: 12
Pages: 483-495
Peer Reviewed
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[Journal Article] Histological course of nonalcoholic fatty liver disease in Japanese patients : tight glycemic control, rather than weight reduction, ameliorates liver fibrosis.2010
Author(s)
Hamaguchi E, Takamura T, Sakurai M, Mizukoshi E, ZenY, Takeshita Y, Kurita S, AraiK, Yamashita T, Sasaki M, Nakanuma Y, Kaneko S
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Journal Title
Diabetes Care
Volume: 33
Pages: 284-286
Peer Reviewed
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[Presentation] Proteasome dysfunction contributes to endoplasmic reticulum stress and insulin resistance in type 2 diabetic liver2010
Author(s)
Toshiki Otoda, Hirofumi Misu, Seiichiro Kurita, Miyuki Yamamoto, Tsuguhito Ota, Kosuke R.Shima, Shoichi Iseki, Shigeo.Murata, Keiji Tanaka, Shuichi Kaneko, Toshinari Takamura
Organizer
第46回欧州糖尿病学会議(EASD)
Place of Presentation
Massanconference andexhibition centre, Stockholm, Sweden(一般演題(ポスター))
Year and Date
2010-09-23
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[Presentation] CCR5 Ablation Prevents Insulin Resistance Induced by High-Fat Feedingor Leptin Deficiency2010
Author(s)
Ota T, Kitade H, Sawamoto K, Inoue H, Takamura T, Miyamoto K, Mukaida N, Kaneko S
Organizer
American Diabetes Association 70th Scientific Sessions
Place of Presentation
Orange County ConventionCenter, Orlando, Florida, USA(一般演題(口演))
Year and Date
2010-06-30
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[Presentation] Glycemic control predicts for liver fibrosis progression in Japanese patients with NAFLD who underwent consecutive liver biopsies2010
Author(s)
Takeshita Y, Takamura T, Hamaguchi E, Zen Y, Misu H, Arai K, Yamashita T, Mizukoshi E, Sasaki M, Nakahama Y, Kaneko S
Organizer
45th Annual Meeting of the European Associationfor the Study of the Liver
Place of Presentation
Reed Messe Wien Exhibition & Congress Center, Austria, Vienna
Year and Date
2010-04-15
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