2009 Fiscal Year Annual Research Report
糖尿病におけるHDL代謝―HDL受容体SR-BI/CLA-1の役割と治療戦略―
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20591081
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| Research Institution | Kagawa University |
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Principal Investigator |
村尾 孝児 Kagawa University, 医学部附属病院, 講師 (20291982)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
石田 俊彦 香川大学, 医学部, 教授 (50159737)
大森 浩二 香川大学, 医学部, 准教授 (00263913)
井町 仁美 香川大学, 医学部附属病院, 助教 (80380187)
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| Keywords | HDL受容体 / SR-BI / CLA-1 / チアゾリジン誘導体 / GLP-1 / ABCA1 |
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| Research Abstract |
我々はヒト遺伝子CLA-1が、マウスSR-BIのホモログとしてヒトHDL受容体であることを同定してきた。現在までに我々はSR-BI/CLA-1の機能として、コレステロール逆転送系を介して動脈硬化に関与することなどSR-BI/CLA-1が様々な生命現象を仲介する多機能性受容体であることを提唱してきた。一方糖尿病は、動脈硬化性疾患発症の最も重要な危険因子であるとされている。また糖尿病患者においてはHigh density lipoprotein(HDL)コレステロールが低下し、HDL代謝異常が指摘されている。今年度の研究は、肝臓におけるSR-BI/CLA-1の遺伝子発現調節と糖尿病治療薬(チアゾリジン誘導体)関係について検討した。また膵臓局所におけるHDL代謝と脂肪毒性について検討をおこなった。糖尿病(高血糖状態)が惹起するHDL代謝異常をHDL受容体SR-BI/CLA-1の観点から検証した。
1、肝臓におけるSR-BI/CLA-1発現変動とチアゾリジン誘導体について
肝細胞におけるSR-BI/CLA-1の発現は、チアゾリジン誘導体(TZD)投与よって促進されることが判明した。このTDZによる促進はSR-BI/CLA-1の転写レベルで認められた。このメカニズムは、核内受容体PPAR-γとRXRの結合がヘテロダイマーを形成し、TZDが結合することにより促進活性化されることが判明した。TZDの投与はコレステロール逆転送系を活性化し、抗動脈硬化に作用することが考えられた。
2、膵臓においてもHDL代謝が存在し、GLP-1 analog, exenatideは膵臓におけるABCA1発現を誘導し、HDLへのコレステロール汲みだしを促進し、膵β細胞機能を改善していることが判明した。DPPIV, GLP-1による糖尿病治療のメカニズムの一つとして、HDL代謝改善作用が考えられた。
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