2009 Fiscal Year Annual Research Report
複製ストレス応答の新しい制御機構の解明から、造血疾患の病態解明と治療開発への展開
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20591109
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| Research Institution | Gunma University |
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Principal Investigator |
山下 孝之 Gunma University, 生体調節研究所, 教授 (10166671)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
大江 良秀 群馬大学, 生体調節研究所, 助教 (80125830)
小田 司 群馬大学, 生体調節研究所, 助教 (10323643)
関本 隆志 群馬大学, 生体調節研究所, 研究員 (20436322)
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| Keywords | Hsp90 / 損傷乗り越えDNA合成 / DNAポリメラーゼη / モノユビキチン化PCNA |
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| Research Abstract |
ゲノムDNAは様々な因子により恒常的に損傷を受けており、これにより活性化されるDNA損傷シグナルは、DNA修復だけでなく、細胞の老化、死、変異導入など様々な細胞応答を引き起こす。この中でも、Y-familyポリメラーゼ(Y-Pol)が損傷乗り越えDNA合成(TLS)を遂行して、DNA損傷への耐性や変異の導入に関与する機構が注目されている。すなわち、DNA損傷部位においてRad6/Rad18ユビキチンリガーゼ複合体によりモノユビキチン化PCNA(Ub-PCNA)が生成され、これに結合するY-Polが局所に動員される。しかし、Y-Pol自身の制御機構についてはほとんど判っていなかった。私たちは、分子シャペロンHsp90が細胞の種々のDNA損傷因子への感受性に影響を与えるメカニズムに興味を持ち、Hsp90がY-Polを制御する可能性を検討した。その結果、紫外線感受性に関与する代表的Y-PolであるDNAポリメラーゼη(Polη)が、分子シャペロンHsp90による制御を受けることを見いだした。Hsp90はpolηに細胞内で結合して安定化するとともに、Ub-PCNAへの結合を促進した。また、Hsp90が紫外線によるDNA損傷のpolηによるTLSを促進することを示唆する結果を得た。蛋白変性ストレスを受けた細胞や腫瘍細胞ではHsp90活性が亢進しており、これがPolηによるDNA損傷への耐性や変異の促進を介して、腫瘍の発生、薬剤耐性、悪性化に関与する可能性が考えられる。また、新しい抗がん剤として注目されるHsp90阻害剤の薬理効果を考える上でも本知見は興味深い。
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