2010 Fiscal Year Annual Research Report
PMLのSUMO E3リガーゼ同定によるPML NB形成機構解明
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20591117
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
早川 文彦 名古屋大学, 医学部附属病院, 助教 (30402580)
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| Keywords | PAX5 / PML / 融合癌遺伝子 / 白血病 / 発癌機構 |
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| Research Abstract |
本研究の目的はPML機能の発現に重要であるPMLNB形成機構の解明にある。本年度はPMLが関連する融合遺伝子であるPAX5-PMLによるPML NBの破壊機構について調べた・PML関連融合遺伝子としてはPML-RARaが知られており、これはPML NBを破壊する事でPMLめ機能を阻害し抗アポトーシス活性をもたらす事で急性前骨髄球性白血病(APL)の発症に関与しているといわれているが、PML NB破壊のメカニズムに関しては不明な点が多い。PAX5-PMLはPML-RARa以外に始めて発見されたPML関連融合遺伝子であり、今回の研究でPML NB形成に必須の翻訳後修飾であるPMLのSUMO化を阻害し、PMLNBの形成を阻害する事が発見された。更にPML-RARaにより破壊されたPML NBを再構成する事で知られる急性全骨髄急性白血病の治療薬である亜ヒ酸は、PAX5-PMLにより破壊されたPML NBの再構成も誘導し、PAX5-PMLによりもたらされたアポトーシス抵抗性を克服し、PAX5-PML発現細胞に効率的にアポトーシスをもたらす事が明らかにされた。更に亜ヒ酸抵抗性となったAPL患者から得られてPML-RARα遺伝子のPML部分に変異が有る事、その変異によりPML-RARαの細胞内局在、SUMO化に変化が生じ、亜ヒ酸への反応性が失われる事を発見した。これら研究により白血病におけるPML NBの破壊機構の一端が解明されるとともに、亜ヒ酸がPML及びPML関連融合遺伝子を標的として用する事が示された。これらの成果を国内、国外の学会で発表するとともに、PAX5-PM上のデータはOncogene誌に発表し、変異PML-RARαのデータは海外雑誌投稿中である。
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