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2008 Fiscal Year Annual Research Report

白血病におけるkpm(Lats2)発現異常の分子病態

Research Project

Project/Area Number 20591122
Research InstitutionRitsumeikan University

Principal Investigator

堀 利行  Ritsumeikan University, 生命科学部, 教授 (70243102)

Keywords癌 / シグナル伝達 / 薬剤反応性
Research Abstract

我々は、real-timePCR法によって様々な造血器腫瘍におけるkpm/Lats2の発現量を定量し、代表的な治療抵抗性腫瘍であるATLおよびNK cell leukemia/lymphomaでkpm/Lats2の発現低下を認めた。kpm/Lats2の発現低下による白血病細胞の性状変化を調べるために、siRNA発現レトロウイルスベクターを用いてKG-laとATL由来T細胞株ED-40515の2つの白血病細胞株よりkpm/Lats2をknock down(KD)した亜株を作成した。これらの細胞はコントロールベクターを導入した細胞に比較して、抗Fas抗体、adriamycin、etoposideに対して明らかな抵抗性を示した。Kpm/Lats2-KD細胞の詳細な解析により、これらの細胞では抗がん剤によるDNA傷害後のp73の核内集積とそれに続くPUMAとp21の発現誘導が起こらないことが判明した。ChIPアッセイでも、kpm/Lats2-KD細胞ではDNA傷害後のp73のPUMA遺伝子プロモーター領域への結合が低下していた。また、p73、kpm/Lats2、およびYorkieのヒト相同体であるYAP2の293T細胞への一過性発現系で、キナーゼ活性をもつ野生型Kpm/Lats2とYAP2を共存させるとp73の蛋白量が増加したが、キナーゼ活性欠失Kpm/Lats2またはアミノ酸127番のセリンをアラニンに置換したYAP2ではその効果が殆ど認められなかった。ChIPアッセイにおいて、コントロール細胞ではDNA傷害後のPUMAプロモーター領域へのp73の結合が認められたのに対して、Kpm/Lats2ノックダウン細胞では認められなかった。以上の結果から、抗がん剤によるDNA傷害後のp73の核内安定化とその下流のPUMAおよびp21の発現誘導にはKpm/Lats2によるYAP2の127番セリンのリン酸化が必要であり、Kpm/Lats2の発現低下が治療抵抗性の一因となることが明らかとなった。

  • Research Products

    (5 results)

All 2008

All Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 2 results) Presentation (3 results)

  • [Journal Article] Kpm/Lats2 is linked to chemo-sensitivity of leukemic cells through the stabilization of p732008

    • Author(s)
      T. Kawahara, T. Hori, et al.
    • Journal Title

      Blood 112

      Pages: 3856-3866

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Growth and differentiation advantages of CD4+OX40+T cells from allogeneic hematopoietic stem cell transplantation recipients2008

    • Author(s)
      T. Shindo, T. Ishikawa, A. Fukunaga, T. Hori, et al.
    • Journal Title

      Biol. Blood Marrow Transplant. 14

      Pages: 268-281

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Kpm/Lats2 of the Hippo Pathway Is Linked to Chemo-Sensltivity of Leukemic Cells2008

    • Author(s)
      M. Kawahara, T. Hori, et al.
    • Organizer
      50^<th> Annual Meeting of American Society of Hematology
    • Place of Presentation
      サンフランシスコ(アメリカ合衆国)
    • Year and Date
      20081206-20081209
  • [Presentation] Relationship between the Hippo pathway and DNA damage signals : Kpm/Lats2 affects chemo-sensitivity of leukemic cells2008

    • Author(s)
      M. Kawahara, T. Hori, et al.
    • Organizer
      第67回日本癌学会総会
    • Place of Presentation
      名古屋国際会議場(愛知県)
    • Year and Date
      20081028-20081030
  • [Presentation] 難治性白血病におけるHippo経路の破綻と治療抵抗性の分子機構2008

    • Author(s)
      堀利行, 河原真大, 他2名
    • Organizer
      第70回日本血液学会総会
    • Place of Presentation
      京都国際会館(京都府)
    • Year and Date
      20081010-20081012

URL: 

Published: 2010-06-11   Modified: 2016-04-21  

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