2008 Fiscal Year Annual Research Report
インテグリン結合タンパクを介したインテグリン機能制御機構の解明と新規治療薬の開発
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20591152
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
田所 誠司 Osaka University, 医学部附属病院, 医員 (80403062)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
冨山 佳昭 大阪大学, 医学部附属病院, 講師 (80252667)
金倉 譲 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (20177489)
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| Keywords | インテグリン / シグナル伝達 / α-actinin / 血小板 |
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| Research Abstract |
インテグリン機能に関与する疾患の治療に展開するため、今年度はその標的となりうる分子の解析を行った。ヒト血小板において、インテグリンαIIbβ3の活性化、インテグリン結合蛋白α-actininの挙動、顆粒の放出、細胞内Caイオン濃度を経時的に評価した。2つのトロンビン受容体(PAR1,PAR4)からのシグナルでα-actininの局在とリン酸化にそれぞれ異なるkineticsを認めた。このα-actininの挙動はαIIbβ3の活性化様式や細胞内Caイオン濃度変化と連動していたが、顆粒の放出は別のkineticsをとった。α-actininのリン酸化はphosphataseのSHP-1によって制御された。ヒト巨核球系細胞株のCMK細胞においては、過剰発現した野生型α-actininは内因性のα-actininの効果を増強したが、リン酸化を起こさない変異α-actininは、内因性のα-actininの効果には影響を与えなかった。また、P2Y_<12>ADPレセプター欠損血小板やP2Y_<12>antagonistを用いた解析でも、α-actininの挙動は、αIIbβ3の活性化やVASPのリン酸化と同じkineticsをとった。さらに、αIIbβ3欠損血小板の解析から、PARからのシグナルによるα-actininのリン酸化にαIIbβ3からのoutside-in signa1は関与しないことが明らかとなった。
以上、α-actininはインテグリンαIIbβ3の活性化のinside-outシグナルに関与し、αIIbβ3の活性化を制御する分子の一つであり、治療の標的となる可能性が示唆された。
これらの研究結果は第50回米国血液学会のSpecial Symposium on the Basic Science of Hemostasis and Thrombosisにおいて発表した。
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Research Products
(9 results)
