2010 Fiscal Year Annual Research Report
先天性甲状腺機能低下症の分子遺伝学的発機序および病態生理の解明
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20591232
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
長谷川 奉延 慶應義塾大学, 医学部, 准教授 (20189533)
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| Keywords | 小児内分泌学 |
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| Research Abstract |
本研究の目的は以下の3点である。1.単一遺伝子病による先天性甲状腺機能低下症(以下CH)の頻度を明らかにする。2.多因子遺伝病、すなわち複数の遺伝子の相互作用(例えばdigenic変異;異なる2つの遺伝子の同時変異による発症)による遺伝性CHの存在の有無を明らかにする。および3.変異が証明された各遺伝子において変異遺伝子の機能を解明する。平成22年度は、特に3.に関して以下のように大きな成果を得た。3.(1)変異ペンドリン機能をin vitroで解明するため、ペンドリン細胞内局在を3種類の蛍光タグ融合タンパク質ベクターおよびCOS-7細胞を用いた発現実験により解析することに成功した。ペンドリンは代表的なCHであるペンドレッド症候群の責任遺伝子SLC26A4により産生され、細胞膜に局在する蛋白である。今回、日本人ペンドレッド症候群において2種類の変異ペンドリン(T527PおよびH723R)を同定した。2つの変異ペンドリンは細胞内で小胞体に存在し、細胞膜には局在しないことを証明した。以上の成果をAm J Med Genet 152A:2010,1793-1797.に発表した。3.(2)変異甲状腺ホルモン受容体ベータ(以下THRB)の機能を解明するため、THRBの3次元構造をprotein data bank ID 3GWS(http://www.rcsb.org/pdb)、the PyMOL Molecular Graphics System(http://www.pymol.org)、Deep View(http://spdbv.vital-it.ch/)およびPolyPhen(http://genetics.bwh.harvard.edu/pph/)を用いて解析することに成功した。THRBはCHの1亜型である甲状腺ホルモン不応症の責任遺伝子THRBにより産生される転写因子である。今回、日本人甲状腺ホルモン不応症において3種類の変異THRB(R320H,R383CおよびI431M)を同定した。これらの3つの変異THRBおよび過去に報告された10個の変異THRB(R243Q,R243W,M313T,A317T,R320C,R320L,R338W,R438W,P453SおよびP453T)の3次元構造の異常を明らかにした。以上の成果をClin Pediatr Endocrinol 19:2010.91-99.に発表した。
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