2009 Fiscal Year Annual Research Report
ダウン症候群の一過性骨髄増殖性疾患と急性巨核球性白血病における細胞増殖機構の解明
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20591241
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| Research Institution | Hirosaki University |
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Principal Investigator |
照井 君典 Hirosaki University, 医学部附属病院, 助教 (00333740)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
土岐 力 弘前大学, 大学院・医学研究科, 講師 (50195731)
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| Keywords | ダウン症候群 / 一過性骨髄増殖性疾患 / GATA1 / 急性リンパ性白血病 / JAK2 / CRLF2 |
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| Research Abstract |
ダウン症候群の一過性骨髄増殖性疾患(TMD)のほぼ全例で、転写因子GATA1の遺伝子変異を認める。いずれの変異も全長型のGATA1タンパクの発現を障害し、N末端を欠いた短いGATA1タンパク(GATA1s)のみの発現を引き起こすが、遺伝子変異は多彩である。66例のTMDについて、遺伝子変異のタイプと臨床像の関係を調べたところ、驚いたことに、GATA1sの発現が高いタイプ(n=40)では、発現が低いタイプ(n=26)に比べて有意に白血球数が多い(105,650vs39,000/μl,p=0.004)ことが明らかとなった。TMDの細胞増殖促進機構としては、JAKなどの細胞内シグナル伝達物質の活性化変異のみならず、GATA1sの発現量も重要な役割を果たしていることが示唆された。
ダウン症候群は、急性リンパ性白血病(DS-ALL)も一般の約20倍と高率に合併する。最近、DS-ALLの約20%においてJAK2の遺伝子変異が認められたとの報告があり、14例のDS-ALLについてJAK2とJAK3の遺伝子変異の検索を行ったが変異は認められなかった。次にJAK1について遺伝子変異の解析を行ったところ、1例で新規遺伝子変異L423Pを認めた。この変異遺伝子をBa/F3細胞に導入し、サイトカイン非依存性の細胞増殖を検討したが、活性化変異であることを示唆する結果は得られなかった。その後DS-ALLの約50%において、細胞増殖に関わるサイトカインレセプターCRLF2の高発現が認められ、その多くはP2RY8-CRLF2融合遺伝子の形成によるとの報告がなされた。そこで10例のDS-ALLについてP2RY8-CRLF2融合遺伝子の検索を行ったが、融合遺伝子を認めたのは1例のみであった。本邦におけるDS-ALLの発癌機構、細胞増殖機構は、欧米とは異なっている可能性が示唆された。
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