2010 Fiscal Year Annual Research Report
小児の進行性腎疾患における活性酸素種(ROS)の役割解明とその治療応用
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20591278
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| Research Institution | The University of Tokushima |
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Principal Investigator |
香美 祥二 徳島大学, 大学院・ヘルスバイオサイエンス研究部, 教授 (00224337)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
近藤 秀治 徳島大学, 大学院・ヘルスバイオサイエンス研究部, 助教 (00380080)
六反 一仁 徳島大学, 大学院・ヘルスバイオサイエンス研究部, 教授 (10230898)
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| Keywords | メサンギウム細胞 / ポドサイト / ボウマン嚢上皮細胞 / 半月体 / 活性酸素 / NAD(P)Hオキシダーゼ / 腎炎進行 / 腎不全 |
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| Research Abstract |
腎不全に至る進行性腎疾患には、糸球体メサンギウム細胞(MC)の活性化(MC増殖と細胞外基質(ECM)の産生増加)、活性化ボウマン嚢上皮細胞(PEC)の上皮-間葉移行(EMT)による半月体形成などといった糸球体構成細胞の形質変化が共通して認められる。腎炎の進行を左右する細胞形質変化の制御機構における活性酸素種(ROS)の役割解明と治療応用手段を開発するために、ラット腎炎や培養細胞を用いて研究した。
1)ラット進行性腎炎におけるROSスカベンジャーの効果の組織学的検討
片腎Thy1腎炎やWKYマスギ腎炎の糸球体にはMC増殖やPEC増殖部位に強いROS産生、Nox2発現、アンジオテンシンII(Ang II)産生、Ang IIレセプター(AT1R)発現が認めた。それらの変化はROSスカベンジャーの投与により軽減された。
2)培養MCを用いたROSシグナル経路の検討とROS産生阻害薬による効果
培養MCをAng IIやH2O2にて刺激して、ROSシグナル経路を検討したところ、容量、時間依存性にERK5のリン酸化亢進が観察された。ERK5のsiRNAやにROS産生阻害薬よる検討では、ROS-ERK5シグナル経路はMcの生存能やECM産生能などの細胞形質を亢進するものであり、腎炎進行に関与する可能性が示きれた。今後、ERK5シグナルにたいする特異的な経口阻害剤の開発やROS産生阻害薬(NAD(P)Hオキシダーゼ特異的阻害剤)を用いて、更なる動物実験を行い薬物の安全性を確認した後に臨床応用に進めて行きたい。
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